1例疑似CLIPPERS綜合征的臨床分析

賀夢(mèng)菲，孫文強(qiáng)，尹昌浩，趙維納

(牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科，黑龍江 牡丹江 157011)

1 病歷資料

1.1 現(xiàn)病史傅某，男，60歲，主因右側(cè)面部麻木4月余，加重伴行走不穩(wěn)2月余于2018年8月23日入我院?；颊哂?018年4月洗臉時(shí)出現(xiàn)右側(cè)面部麻木感，以嘴角處明顯，未引起重視未行診治。麻木癥狀持續(xù)存在，遂于2018年5月就診于牡丹江市某三甲醫(yī)院，查頭部MRI(1.5T)示：延髓、腦橋、右側(cè)小腦異常信號(hào)，建議增強(qiáng)掃描，按腦血管病給與改善循環(huán)治療未見明顯好轉(zhuǎn)。后逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)，再次于該院(2018.6.1)查頭部增強(qiáng)MRI示：延髓、腦橋、雙側(cè)橋臂、右側(cè)小腦、右側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)枕葉及掃描層面內(nèi)脊髓異常強(qiáng)化影，考慮急性炎性脫髓鞘改變可能性大。未予特殊處置。麻木及行走不穩(wěn)情況進(jìn)行性加重，于2018年7月16日為求進(jìn)一步診治來我院，門診以“雙側(cè)橋臂異常信號(hào)”收入院，入院后完善血常規(guī)、凝血、生化、輸血前五項(xiàng)、ANCA、抗O組合、抗核抗體、動(dòng)態(tài)腦電等相關(guān)檢查，診斷“腦白質(zhì)病變？(雙側(cè)橋臂病變)”，給與小牛血0.8g、舒血寧20mL日一次靜點(diǎn)，并請(qǐng)北京宣武醫(yī)院會(huì)診，建議患者完善腰穿檢查，患者拒絕檢查并要求出院，出院時(shí)右側(cè)面部麻木及行走不穩(wěn)未見好轉(zhuǎn)。2018年8月21日患者就診于吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院，門診診斷“腦干病變？”，建議患者入院行腰穿檢查進(jìn)一步確診，患者拒絕。2018年8月23日患者為求診治第二次來我院就診，門診以“腦白質(zhì)病？”收入院。患者病程中無意識(shí)障礙，無一過性黑朦，無視物旋轉(zhuǎn)，無惡心、嘔吐，無抽搐，無胸悶、氣短，無發(fā)熱，飲食可，睡眠欠佳，二便正常，體重?zé)o明顯下降。

1.2 既往史高血壓病史1年，最高血壓150/90mmHg，平素未口服降壓藥；否認(rèn)糖尿病、冠心病病史；否認(rèn)肝炎、肺結(jié)核病史；否認(rèn)手術(shù)史；否認(rèn)食物、藥物過敏史；否認(rèn)毒物接觸史。有外傷史(2017年3月頭部摔傷史，當(dāng)時(shí)右額部腫脹，直徑約5cm左右，伴有流膿，自服抗生素半月后好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)后未見明顯異常)；預(yù)防接種史按計(jì)劃進(jìn)行。

1.3 個(gè)人史及家族史出生于黑龍江，無長(zhǎng)期外地居留史，無疫水接觸史。職業(yè)搬運(yùn)工，平時(shí)飲食規(guī)律，無吸煙史、無飲酒史，家族史無特殊。

1.4 體格檢查體溫：36.5℃，心率：78次/分，呼吸：18次/分，血壓136/86mmHg，心肺腹未見異常，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清，言語(yǔ)流利，高級(jí)皮層功能正常，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼球運(yùn)動(dòng)自如，無眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱等深，伸舌居中，四肢肌力5級(jí)，四肢肌張力正常，四肢腱反射未引出，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，感覺系統(tǒng)未見明顯異常，雙側(cè)babinski征(-)，腦膜刺激征陰性，閉目難立征陰性。

1.5 實(shí)驗(yàn)檢查及影像資料入院后血常規(guī)、凝血常規(guī)、輸血前五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、抗“O”試驗(yàn)、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、抗環(huán)寡氨酸肽抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗核抗體、免疫球蛋白亞類、生化、心肌酶、尿液分析等均正常。腰穿腦脊液(2018年8月24日)腦脊液無色透明，壓力150mmH2O；腦脊液分析示氯化物降低(117mmol/L)，余無異常；腦脊液涂片示一般細(xì)菌涂片、抗酸染色、墨汁染色未查到異常；腦脊液液基薄層細(xì)胞學(xué)見極少量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞(見圖1)；自身免疫性腦炎陰性；免疫學(xué)及蛋白組學(xué)示IgG(48.1mg/L)、IgA(8.49mg/L)輕度升高，寡克隆陰性。肺部CT示未見異常；全腹部彩超示肝囊腫、膽囊壁毛糙、前列腺增生伴鈣化；心電圖示竇性心律、CRBBB、左室高電壓；動(dòng)態(tài)腦電圖示同年齡正常范圍動(dòng)態(tài)腦電圖。(2018年5月26日牡丹江市某三甲醫(yī)院)頭部MRI示：延髓、腦橋、右側(cè)小腦異常信號(hào)，建議增強(qiáng)掃描。(2018年6月1日牡丹江市某三甲醫(yī)院)頭部增強(qiáng)MRI(1.5T)示：延髓、腦橋、雙側(cè)橋臂、右側(cè)小腦、右側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)枕葉及掃描層面內(nèi)脊髓異常強(qiáng)化影，考慮急性炎性脫髓鞘改變可能性大。(2018年7月13日牡丹江紅旗醫(yī)院)頭部MRI(3.0T)示：雙側(cè)橋臂改變，請(qǐng)結(jié)合臨床，建議DWI進(jìn)一步檢查，腦內(nèi)多發(fā)腔梗(見圖2)。

2 診治經(jīng)過

2.1 診斷綜合患者癥狀、體征及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合考慮CLIPPERS綜合征可能性大。

2.2 處置入院后予以激素沖擊治療(甲潑尼龍500mg沖擊3天后減半、240mg沖擊2天，改為醋酸潑尼松片60mg起始口服，逐漸減量直至停藥)、改善循環(huán)、調(diào)節(jié)睡眠及情緒等對(duì)癥治療；治療1周后患者自訴感面部麻木程度減輕，走路不穩(wěn)好轉(zhuǎn)，查體雙側(cè)跟膝脛穩(wěn)準(zhǔn)，復(fù)查頭部MRI(2018年9月8日)見患者入院時(shí)的雙側(cè)腦橋片狀T2WI、FLAIR稍高信號(hào)影仍有顯示，但范圍縮小，腦內(nèi)多發(fā)腔梗伴缺血灶。隨訪1月患者訴完全面部麻木明顯好轉(zhuǎn)，無行走不穩(wěn)。隨訪3月患者訴恢復(fù)體力勞動(dòng)，無特殊不適，復(fù)查頭部MRI(2018年12月6日)示與2018年9月8日頭部MRI相比，雙側(cè)橋臂及腦橋異常信號(hào)影，右側(cè)范圍無明顯變化，左側(cè)范圍減小，腦橋病變范圍縮小，腦內(nèi)多發(fā)腔梗伴缺血灶，同前(見圖3)。目前隨訪(半年余)患者無復(fù)發(fā)及加重情況。

圖1 腦脊液液基薄層細(xì)胞學(xué)見極少量

圖2頭部MRI示a(T1WI)、b(FLAIR)、c(T2WI)示雙側(cè)腦橋、腦橋小腦臂、四腦室周圍組織對(duì)稱性出現(xiàn)斑點(diǎn)、斑片狀T1WI低信號(hào)，T2WI及FLAIR高信號(hào)影(2018年5月26日)。六天后頭部增強(qiáng)MRI示d、e(T1WI增強(qiáng))示斑點(diǎn)狀強(qiáng)化。病情加重就診我院頭部MRI示f(FLAIR)示雙側(cè)橋臂見斑片狀異常高信號(hào)影。

圖3頭部MRI示a(T1WI)、b(T2WI)、c(FLAIR)示雙側(cè)腦橋可見片狀T2WI及FLAIR稍高信號(hào)影(2018年9月8日)。頭部MRI示d(T1WI)、e(T2WI)、f(FLAIR)與2018年09月08日頭部MRI對(duì)比，雙側(cè)橋臂及腦橋可見片狀T2WI及FLAIR稍高信號(hào)影，較前范圍縮小(2018年12月6日)。

3 病例分析

3.1 病史特點(diǎn)患者中年男性，亞急性起??；主因右側(cè)面部麻木4月余，加重伴行走不穩(wěn)2月余入院；既往高血壓病史，無毒物接觸史，無抽煙飲酒史等，無發(fā)熱，無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；查體見跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，余未見陽(yáng)性體征；輔助檢查影像學(xué)可見腦內(nèi)多發(fā)“撒胡椒粉樣”異常信號(hào)及強(qiáng)化影，腦脊液液基薄層見少量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，腦脊液IgG、IgA輕度升高，余實(shí)驗(yàn)室檢查及肝膽脾胰彩超、肺CT等均未見明顯特殊表現(xiàn)，激素治療敏感。

3.2 診斷與診斷依據(jù)定位診斷：右側(cè)面部麻木定位于右側(cè)三叉神經(jīng)脊束核上部或左側(cè)脊髓丘腦束、丘腦皮質(zhì)束；行走不穩(wěn)定位于脊髓后索、前庭、小腦及其聯(lián)系纖維等，根據(jù)患者影像學(xué)檢查示延髓、腦橋、右側(cè)小腦異常信號(hào)，故綜合定位于腦干、右側(cè)小腦。定性診斷：患者中年男性，亞急性起病，主因右側(cè)面部麻木4月余，加重伴行走不穩(wěn)2月余入院。既往高血壓病史，無毒物接觸史，無抽煙飲酒史等，無發(fā)熱，無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，腦脊液常規(guī)、涂片未見異常，液基薄層見少量中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，影像學(xué)可見腦內(nèi)多發(fā)“撒胡椒粉樣”異常信號(hào)及強(qiáng)化影，根據(jù)“MIDNIGHTS”診斷原則排除營(yíng)養(yǎng)障礙、變性、腫瘤、感染、內(nèi)分泌腺體、遺傳、外傷、中毒、卒中等，綜合考慮炎癥可能性大，結(jié)合患者影像學(xué)“撒胡椒粉樣”改變，激素治療敏感，考慮為類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥即CLIPPERS綜合征可能性大，但該病確診需病理活檢，故考慮為疑似而非確診。

3.3 鑒別診斷(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。喊ǘ喟l(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、同心圓性硬化、臨床孤立綜合征等。多發(fā)性硬化起病年齡20～40歲，女性多于男性，多表現(xiàn)為肢體無力、感覺異常、眼部癥狀、共濟(jì)失調(diào)等，影像學(xué)可見垂直對(duì)稱分布于雙側(cè)側(cè)腦室旁等大小不一類圓形T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)病灶，增強(qiáng)掃描可見結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，腦脊液寡克隆區(qū)帶常為陽(yáng)性，特征性表現(xiàn)為“時(shí)間多發(fā)”與“空間多發(fā)”[1]。該患者無反復(fù)發(fā)病，復(fù)發(fā)緩解病程，影像學(xué)表現(xiàn)未見多發(fā)對(duì)稱垂直于側(cè)腦室旁斑片狀脫髓鞘樣病灶，寡克隆區(qū)帶陰性，故排除該診斷。同樣視神經(jīng)脊髓炎性疾病診斷主要為應(yīng)同時(shí)或相繼發(fā)生視神經(jīng)炎、急性橫貫性或播散性脊髓炎的臨床表現(xiàn)，特征性MRI表現(xiàn)為脊髓長(zhǎng)節(jié)段炎性脫髓鞘病灶[2]，該患者雖無脊髓MRI，但其臨床表現(xiàn)無復(fù)視、肢體麻木等視神經(jīng)或脊髓損害表現(xiàn)，不支持視神經(jīng)脊髓炎診斷，故排除。同心圓性硬化也可出現(xiàn)感覺異常、共濟(jì)失調(diào)等，但其多以精神障礙起病，主要影像學(xué)表現(xiàn)為額、頂、枕和顳葉白質(zhì)洋蔥頭樣或樹木年輪樣改變[3]，該患者影像無上述改變，為散在似“胡椒粉樣”病灶，與之不符。臨床孤立綜合征可表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎等，病灶特點(diǎn)為時(shí)間上的小的播散性病灶，或由一個(gè)及多個(gè)病灶融合而成的較大病灶，其中腦干腦炎與CLIPPERS綜合征常有混淆，腦干腦炎多有前驅(qū)感染病史，可表現(xiàn)為復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等，影像學(xué)可見中腦、腦橋、延髓T2WI高信號(hào)，但增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化或強(qiáng)化不明顯，這點(diǎn)可與CLIPPERS相鑒別[4]。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。喝缍嘞到y(tǒng)萎縮等，該病多慢性起病，逐漸進(jìn)展，主要有自主神經(jīng)功能障礙、帕金森癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)等，影像可見橄欖腦橋小腦萎縮等[5]，該患者亞急性起病，影像學(xué)未見腦干萎縮等故與之不符，排除該診斷。(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：有些原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、低級(jí)別膠質(zhì)瘤和淋巴瘤樣肉芽腫的患者，病理檢查甚至可以見到血管周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，但淋巴瘤等其影像學(xué)可見占位效應(yīng)、環(huán)形強(qiáng)化等，激素治療效果不好或初次激素治療后好轉(zhuǎn)，但停用后病情可進(jìn)展加重[6]，該患者未行腦組織活檢，但其多腫瘤標(biāo)記物陰性，肺部CT及全腹部彩超未見占位性病變，頭部MRI及增強(qiáng)MRI病灶以腦橋?yàn)橹行姆植?，病灶無水腫等占位效應(yīng)，激素治療后好轉(zhuǎn)且隨訪半年無復(fù)發(fā)，故排除腫瘤相關(guān)疾病。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾?。喝缒X炎、神經(jīng)萊姆病、神經(jīng)梅毒等，該類疾病多急性起病，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛、甚至意識(shí)障礙多見，且腦脊液常見生化改變，影像學(xué)表現(xiàn)少見以腦橋?yàn)橹行陌唿c(diǎn)狀改變[7]，該患者發(fā)病期無發(fā)熱、頭痛，無疫苗接種，查體腦膜刺激征陰性，實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)不高，輸血前五項(xiàng)正常，且對(duì)激素治療敏感，故排除該診斷。其他需與CLIPPERS鑒別的有神經(jīng)結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性免疫疾病，(如干燥綜合征、神經(jīng)白塞病等)。神經(jīng)結(jié)節(jié)病也可亞急性起病，但病灶多于丘腦下部，也可整個(gè)于大腦半球、小腦及腦干等，肺部CT常見結(jié)節(jié)樣改變，增強(qiáng)影像學(xué)可見結(jié)節(jié)樣或環(huán)形強(qiáng)化，病灶周圍可有水腫[8]，該患者影像學(xué)病灶無水腫，但確診仍需病理學(xué)證實(shí)。系統(tǒng)性免疫疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，但多數(shù)可有其他臟器損傷臨床表現(xiàn)如干燥綜合征有口干、眼干，神經(jīng)白塞病可有潰瘍等，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)抗核抗體、抗O組合等可見陽(yáng)性改變[9]，該患者無眼干、無潰瘍等表現(xiàn)，抗核抗體、抗O組合等均陰性，與之不符故排除。對(duì)于不典型的病例，需要長(zhǎng)期隨訪，在非侵入性檢查仍不確定時(shí)確診仍需病理結(jié)果證實(shí)，這與Taieb等人研究結(jié)果一致[10]。

4 討論

CLIPPERS綜合征是一種主要累及腦橋的罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，該病由 Pittock 等于2010 年首次報(bào)告，臨床病例較少，截至目前未超過100例[11-12]。該病多見于中年、青年，偶見兒童發(fā)病，發(fā)病年齡約13～86歲，男性略多于女性，多為亞急性起病，臨床表現(xiàn)多樣，可為共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺異常、構(gòu)音障礙、顱神經(jīng)受累以及認(rèn)知障礙、頭暈、惡心、耳鳴等腦干、小腦癥狀。然而，除了上述常見癥狀，近期有研究報(bào)道了以癲癇為首發(fā)癥狀、除了腦橋及小腦癥狀外出現(xiàn)皮質(zhì)受累甚至有報(bào)道以三叉神經(jīng)痛為首發(fā)癥狀表現(xiàn)的CLIPPERS綜合征[13-15]。盡管其臨床表現(xiàn)多樣，但其影像學(xué)增強(qiáng)MRI主要表現(xiàn)為腦橋“撒胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀或片狀強(qiáng)化，部分患者可見以腦橋?yàn)橹行?，相鄰部位也出現(xiàn)強(qiáng)化改變，無水腫及占位效應(yīng)，病理組織學(xué)可見腦橋、小腦血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥性改變[16]。該病為中老年男性，亞急性起病，主要表現(xiàn)為面部麻木，共濟(jì)失調(diào)，臨床特點(diǎn)符合該病，結(jié)合其實(shí)驗(yàn)室檢查腦脊液見炎性改變，輔助檢查影像學(xué)表現(xiàn)為“撒胡椒粉樣”改變，而CLIPPERS綜合征主要表現(xiàn)為MRI見腦橋等附近“胡椒粉樣”病變，激素治療敏感，該患者激素治療后好轉(zhuǎn)且未再?gòu)?fù)發(fā)，在除外其他可能病因后，可考慮該病。但該病確診需活檢病理證實(shí)[17]。

目前對(duì)于CLIPPERS綜合征治療仍以激素治療為主，包括發(fā)作期治療和緩解期治療。對(duì)于發(fā)作期，有研究表明在CLIPPERS發(fā)作期間，與大劑量的靜脈皮質(zhì)類固醇治療相比，1例用強(qiáng)的松1 mg/kg/天，1例用6個(gè)療程的環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤，1例用免疫球蛋白在改善臨床癥狀上均沒有早期應(yīng)用大劑量激素治療效果顯著[11,18-19]。Taieb等人同樣也表明在發(fā)作期需大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療，但作者也提出在緩解期每日強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍大于或等于30 mg，但需注意長(zhǎng)期應(yīng)用所致副作用。由此可見，在CLIPPERS發(fā)作期，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療以緩解病情。為預(yù)防類固醇引起的骨質(zhì)疏松癥及其他應(yīng)激反應(yīng)，建議口服鉀、質(zhì)子泵抑制劑、鈣和維生素D等。為了防止腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，在最終停止前應(yīng)分析血皮質(zhì)醇水平。治療療效應(yīng)通過定期臨床檢查和連續(xù)的頭部MRI(如每3個(gè)月一次)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。由于長(zhǎng)期皮質(zhì)醇治療可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，所以當(dāng)類固醇副作用明顯和/或復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)討論使用皮質(zhì)類固醇替代劑[18,20]。研究表明免疫抑制劑如甲氨蝶呤在緩解期可起到替代皮質(zhì)類固醇激素的作用，考慮到其風(fēng)險(xiǎn)效益比，甲氨蝶呤似乎是最適合的，其他免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、羥基氯喹和硫唑嘌呤)，可能毒性更大或效果較差。因此，比起甲氨蝶呤，其他免疫抑制劑可作為二線治療[21-22]。若甲氨蝶呤不耐受或禁忌癥，則在強(qiáng)的松逐漸減量前3到6個(gè)月內(nèi)聯(lián)合使用硫唑嘌呤，并繼續(xù)使用硫唑嘌呤至少2年?；蛟趶?qiáng)的松逐漸減量前1個(gè)月內(nèi)，將環(huán)磷酰胺與強(qiáng)的松聯(lián)合?；蛟趶?qiáng)的松逐漸減量前1個(gè)月內(nèi)聯(lián)合羥基氯喹與強(qiáng)的松，并繼續(xù)使用羥基氯喹至少2年。在這期間每3個(gè)月復(fù)查1次(臨床檢查+腦磁共振)。

綜上，CLIPPERS雖具有一定臨床特征，影像學(xué)有典型發(fā)病部位及特征表現(xiàn)，對(duì)激素治療敏感，但其診斷卻需與較多疾病相鑒別，故在臨床工作中發(fā)現(xiàn)以頭暈、共濟(jì)失調(diào)等相關(guān)表現(xiàn)，頭部MRI見散在似“撒胡椒粉樣”改變時(shí)應(yīng)將CLIPPERS考慮進(jìn)去。隨著醫(yī)務(wù)人員對(duì)其進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，相信對(duì)于該病的臨床診治會(huì)越來越準(zhǔn)確。