黃連溫膽湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療痰熱內(nèi)擾型不寐的臨床研究

高千仞 羅京

[摘要] 目的 觀察黃連溫膽湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療痰熱內(nèi)擾型不寐的臨床療效。 方法 選擇我院2018年1月～2019年2月收治的60例痰熱內(nèi)擾型不寐患者隨機(jī)分為試驗組與對照組，各30例。對照組給予黃連溫膽湯治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療，連續(xù)4周。觀察治療前后兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分和中醫(yī)證候評分的變化，并評價兩組的臨床療效。 結(jié)果 與治療前比較，試驗組PSQI評分低于對照組，試驗組中醫(yī)證候評分明顯低于對照組。試驗組PSQI評分的臨床療效總有效率達(dá)86.67%，高于對照組的73.33%;試驗組中醫(yī)證候評分的臨床療效總有效率為86.67%，高于對照組的76.66%。 結(jié)論 低頻rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯治療痰熱內(nèi)擾型不寐的療效顯著，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 不寐;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;黃連溫膽湯;痰熱內(nèi)擾

[中圖分類號] R740 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）29-0021-04

Clinical study of Huanglian Wendan Decoction combined with repeated transcranial magnetic stimulation for treatment of sputum-heat internal disturbance induced insomnia

GAO Qianren1 ? LUO Jing2

1.Department of Encephalopathy，the People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou ? 350004，China;2.Department of Scientific Research，the People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou ? 350004，China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Huanglian Wendan decoction combined with repeated transcranial magnetic stimulation （rTMS） for the treatment of sputum-heat internal disturbance induced insomnia. Methods Sixty patients with phlegm-heat internal disturbance induced insomnia admitted to our hospital from January 2018 to February 2019 were randomly divided into the experimental group and the control group，with 30 patients in each group. The control group was treated with Huanglian Wendan decoction while the experimental group was treated with rTMS on the basis of the control group for 4 continuous weeks. The Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） scores and TCM syndrome scores of the two groups were observed before and after treatment，and the clinical efficacy of the two groups were evaluated. Results Compared with before treatment，the PSQI score of the experimental group was lower than that of the control group，and the TCM syndrome score of the experimental group was significantly lower than that of the control group. The total effective rate of clinical efficacy of the PSQI score in the experimental group was 86.67%， which was higher than 73.33% in the control group. The total effective rate of the TCM syndrome score in the experimental group was 86.67%，which was higher than 76.66% in the control group. Conclusion Low-frequency rTMS combined with Huanglian Wendan decoction is effective for the treatment of phlegm-heat internal disturbance induced insomnia，which is worthy of promotion.

[Key words] Insomnia; Repeated transcranial magnetic stimulation; Huanglian Wendan decoction; Phlegm-heat internal disturbance

近10年研究報告稱，我國已有高達(dá)42.5%的人群患失眠癥，失眠已成為影響人們正常生活的重要因素。失眠癥是臨床最常見的睡眠障礙，嚴(yán)重影響著人們的生活。中醫(yī)學(xué)稱之為“不寐”、“不得眠”、“不得臥”、“目不瞑”等[1]，而痰熱內(nèi)擾型是該病常見的臨床中醫(yī)證型，研究表明由痰濁、氣滯、火熱等因素造成的不寐患者占總數(shù)的49.64%。不寐（痰熱內(nèi)擾型）中醫(yī)治療上以清熱化痰、和中安神為治法，方藥以出自清代陸廷珍《六因條辨》的黃連溫膽湯最為常用，經(jīng)過反復(fù)臨床驗證，療效肯定。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種安全無創(chuàng)無痛的新技術(shù)[2]，能夠調(diào)節(jié)睡眠[3]。本研究選取2018年1月～2019年2月我院腦病科及門診部的60例痰熱內(nèi)擾型不寐患者，分別采用黃連溫膽湯聯(lián)合rTMS治療及單獨(dú)使用黃連溫膽湯治療，觀察黃連溫膽湯聯(lián)合rTMS治療痰熱內(nèi)擾型不寐的臨床療效，為治療痰熱內(nèi)擾型不寐探尋療效更佳的治療方法，并為該治療方法的推廣提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例痰熱內(nèi)擾型不寐患者分為試驗組與對照組，各30例。兩組患者的性別、年齡及病情程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 ?單純采用黃連溫膽湯治療，中藥處方組成：黃連6 g，陳皮10 g，法半夏15 g，茯神20 g，竹茹15 g，枳實12 g，炒棗仁30 g，夜交藤30 g，郁金12 g，甘草6 g。中藥來自福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院中藥房，煎煮方法：統(tǒng)一中藥房機(jī)器統(tǒng)一煎煮，每日一劑，分早、晚兩次餐后30 min服用，一周6次（周一至周六服藥，周日不服藥），連續(xù)4周。

1.2.2 試驗組 ?試驗組在對照組方法基礎(chǔ)上增加rTMS治療。器械設(shè)備：經(jīng)顱磁刺激儀（采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)，型號CCY-1型）。操作方法：刺激頻率1 Hz，閾上強(qiáng)度80%，刺激時間為20 min，刺激部位為右側(cè)前額背外側(cè)皮質(zhì)，每天1次，1周6次（周一至周六治療，周日不治療），連續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo)和評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[4]評分及其臨床療效評定 ?使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評估治療前后（即0周和4周）的兩組患者的睡眠質(zhì)量，有18個自評條目分別為睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙，分成7個因子，每個因子按0分、1分、2分、3分計分，累積各因子得分為PSQI總分，總分范圍為0～21分，總分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。PSQI評分的臨床療效評定方法：療效指數(shù)=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。PSQI評分的療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：①痊愈：75%≤療效指數(shù)≤100%;②顯效：50%≤療效指數(shù)≤74%;③有效：25%≤療效指數(shù)≤49%;④無效：療效指數(shù)<25%。

1.3.2 中醫(yī)不寐證候積分表[5]評分及其臨床療效評定 ?參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]的中醫(yī)證候評分方法進(jìn)行評分。有10個評估癥狀分別為主要癥狀4個（不寐、多夢、心煩懊惱、心悸不安）按0分、2分、4分、6分計分，次要癥狀4個（痰多黏稠、口苦咽干、頭暈或頭痛、大便秘結(jié)）按0分、1分、2分、3分計分，舌象脈象各1個按0分、1分計分，最后累加各癥狀得分為中醫(yī)證候積分總分，范圍為0～38分，得分越高，表示痰熱內(nèi)擾證越明顯。中醫(yī)證候評分的臨床療效評定方法：療效指數(shù)=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。中醫(yī)證候評分的療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，根據(jù)治療后中醫(yī)證候變化情況進(jìn)行制定[4]：①痊愈：消失或基本消失，80%≤療效指數(shù)≤100%;②顯效：明顯改變，50%≤療效指數(shù)≤79%;③有效：有所改變，30%≤療效指數(shù)≤49%;④無效：沒有改變，療效指數(shù)<30%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對于計量資料，符合正態(tài)分布的資料用（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料用中位數(shù)或者四分位數(shù)間距表示，采用非參數(shù)檢驗比較，對于計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后PSQI總評分比較

治療前兩組PSQI評分比較不存在顯著差異（P>0.05）;試驗組與對照組治療前與治療后比較均存在顯著性差異（P<0.05），兩組治療后評分均明顯低于治療前，提示兩種干預(yù)手段均能降低不寐的PSQI評分，治療后兩組間評分比較存在顯著性差異（P<0.05），試驗組評分低于對照組，提示黃連溫膽湯聯(lián)合rTMS治療比單純使用黃連溫膽湯治療更能降低PSQI評分。見表2。

2.2 兩組PSQI評分的臨床療效比較

兩組患者基于PSQI評分的臨床療效比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），試驗組臨床療效優(yōu)于對照組。見表3。

2.3 兩組中醫(yī)證候評分比較

治療前兩組中醫(yī)證候評分比較，差異顯著有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組與對照組治療前與治療后比較均存在顯著性差異（P<0.05），兩組治療后評分均明顯低于治療前，提示兩種干預(yù)手段均能改善不寐的中醫(yī)證候;治療后兩組間評分比較差異顯著（P<0.05），試驗組評分低于對照組，提示黃連溫膽湯聯(lián)合rTMS治療比單純黃連溫膽湯治療對不寐中醫(yī)證候的改善更為明顯。見表4。

2.4 兩組中醫(yī)證候評分臨床療效比較

兩組患者基于中醫(yī)證候評分的療效比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），試驗組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。見表5。

3 討論

失眠癥是臨床最常見的睡眠障礙，祖國醫(yī)學(xué)稱為“不寐”、“不得眠”、“不得臥”、“目不瞑”等。痰熱內(nèi)擾是失眠的常見證型之一。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，飲食不節(jié)，脾胃內(nèi)傷，致宿食停滯，壅遏于中，胃氣失和，內(nèi)生痰濕，膽氣生發(fā)不能，郁而化熱，夾痰濕成痰熱或濕熱，擾心則失眠;或平素過食肥甘厚味，釀生痰熱，痰熱擾動心神而失眠。

黃連溫膽湯出自清代陸廷珍的《六因條辨》，是由治療失眠的經(jīng)典方劑溫膽湯化裁而來。方中黃連清熱燥濕、瀉火解毒;半夏降逆和胃，燥濕化痰;枳實行氣消痰;竹茹清熱化痰，止嘔除煩;茯苓健脾滲濕消痰;甘草、生姜、大棗益脾和胃，以絕生痰之源。近來研究顯示黃連溫膽湯具有顯著的降脂、降糖、抗炎等藥理作用，廣泛用于代謝性疾病、心血管系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多科疾病領(lǐng)域[8]。在治療痰熱內(nèi)擾型失眠方面療效好，且不良反應(yīng)極少[9]。研究發(fā)現(xiàn)，黃連溫膽湯對痰熱內(nèi)擾型失眠的機(jī)制可能與下調(diào)患者外周血中5-羥色胺（5-HT）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）有關(guān)[10]。

rTMS是將磁信號透過顱骨而刺激大腦神經(jīng)達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)工作的目的。其治療失眠的機(jī)制可能是磁刺激影響了大腦皮層內(nèi)神經(jīng)電生理活動和腦內(nèi)代謝進(jìn)而對刺激區(qū)域和相關(guān)區(qū)域產(chǎn)生影響。研究表明：rTMS治療失眠具有較好的療效[11]。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠改善原發(fā)性失眠[12]。雙側(cè)大腦前額葉背外側(cè)的低頻rTMS對原發(fā)性失眠具有治療作用，可增加血清γ-氨基丁酸（GABA）及腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）水平[13]。低頻（1 Hz）rTMS可促進(jìn)5-羥色胺（5-HT）和GABA的釋放[14]。高頻（5 Hz）rTMS刺激帕金森睡眠障礙患者的雙側(cè)額背外側(cè)區(qū)能升高血漿中谷氨酸（Glu）和GABA水平，改善睡眠障礙[15]。其中，5-HT是一種重要的抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)，參與睡眠調(diào)節(jié)，在睡眠-覺醒周期中起著重要作用[16]。GABA也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要性神經(jīng)遞質(zhì)，其下降可以導(dǎo)致失眠、情感障礙的發(fā)生[17]。不難看出，rTMS治療失眠的一個重要機(jī)制是通過調(diào)節(jié)5-HT和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)而調(diào)節(jié)睡眠。此外，國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，將rTMS治療與其他療法相結(jié)合，如電針[18]、五行音樂[19]、中藥方劑[20]等，對失眠療效更好。

本研究將黃連溫膽湯聯(lián)合（1 Hz）rTMS治療痰熱內(nèi)擾型失眠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)增加了rTMS的試驗組患者的失眠情況較單純使用黃連溫膽湯的對照組改善更為明顯。結(jié)合近年來兩種治法的研究報道，我們推測rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯改善失眠可能是通過兩條路徑發(fā)揮作用的：一條是rTMS通過磁信號直接刺激大腦皮層影響腦內(nèi)神經(jīng)電生理和腦內(nèi)代謝調(diào)節(jié)睡眠;另一條可能是黃連溫膽湯通過消除體內(nèi)的“痰熱”，調(diào)節(jié)外周血中的神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而影響腦內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)睡眠。兩種治療方法聯(lián)合使用對改善失眠療效顯著，但機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。本試驗中尚無法觀察到單獨(dú)使用rTMS治療痰熱內(nèi)擾型失眠的療效是否優(yōu)于單獨(dú)使用黃連溫膽湯治療的療效，若rTMS的療效明顯優(yōu)于黃連溫膽湯，則說明本實驗中兩種治療手段的聯(lián)合機(jī)制，極可能是以rTMS為主導(dǎo)，黃連溫膽湯為輔助;否則可能是黃連溫膽湯的治療作用機(jī)制發(fā)生主導(dǎo)作用，或rTMS和黃連溫膽湯的治療作用機(jī)制相當(dāng)，二者療效可在一定程度上重疊。此外，兩條機(jī)制路徑之間亦可能存在交叉作用，影響睡眠的調(diào)整。

綜上所述，黃連溫膽湯聯(lián)合重復(fù)低頻經(jīng)顱磁刺激治療痰熱內(nèi)擾型不寐的療效顯著，值得推廣。兩種治療方法的聯(lián)合機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步探索。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 凌燕，劉樹林，冼紹祥.失眠的中醫(yī)病名研究[J].中醫(yī)學(xué)報，2015，30（12）：1846-1848.

[2] 張鵬.經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的研究進(jìn)展[J].醫(yī)療裝備，2019， 32（6）：198-199.

[3] 張金術(shù).重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)治療抑郁癥的研究進(jìn)展[J].醫(yī)療裝備，2017，30（18）：195-196.

[4] Buysse DJ，Reynolds C，Monk TH，et al. The Pittsburgh sleep quality index：A new instrument for psychiatric practice and research[J].Psychiatry Res，1989，28（2）：193-213.

[5] 羅京.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療不寐（痰熱內(nèi)擾型）的療效觀察[D].福建中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：126-128.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：31-32.

[8] 李雨庭，范琳琳，袁茵，等.黃連溫膽湯藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2018，46（2）：115-119.

[9] 趙童，孟毅，喬明亮，等.黃連溫膽湯治療痰熱內(nèi)擾型失眠的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)研究，2018，31（10）：69-72.

[10] 楊連祥.黃連溫膽湯治療痰熱內(nèi)擾型失眠癥的臨床觀察[J].世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2018，5（5）：572-574.

[11] 袁珊.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療失眠研究進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29（6）：881-882.

[12] 沈秀梅，王志廣.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對原發(fā)性失眠癥的療效研究[J].西南軍區(qū)，2018，20（1）：28-32.

[13] 馮杰.雙側(cè)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對原發(fā)性失眠患者血清γ-氨基丁酸（GABA）及腦源性神經(jīng)生長因子的影響[D].蘇州大學(xué)，2018.

[14] 吉永朱里（Yoshinaga Shuri）.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療失眠的臨床研究[D].復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院，2014.

[15] 丁玲，湯顯靖，陳旭，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森睡眠障礙患者血漿Glu和GABA水平的影響[J].中外醫(yī)療，2018，37（26）：7-9，22.

[16] Meneses A，Perez-Garcia G. 5-HT1A receptors and memory[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews，2007， 31（5）：705-727.

[17] 劉晶，李峰. GABA能系統(tǒng)與失眠[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（18）：3589-3591.

[18] 陳婷.電針聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對肝郁氣滯型亞健康失眠者睡眠指標(biāo)的影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2019， 15（2）：129-131.

[19] 董莉莉，馬麗虹，王建玲，等.五行音樂結(jié)合重復(fù)低頻經(jīng)顱磁刺激治療中風(fēng)后失眠的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018，16（11）：1494-1496.

[20] 嚴(yán)年文，黃蘇萍.丹梔逍遙散聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型失眠臨床研究[J].福建中醫(yī)藥，2018，49（5）：19-20，25.

（收稿日期：2019-05-15）