帕羅西汀治療伴焦慮癥狀Meige綜合征的臨床療效分析

薛峰 高志偉

【摘要】 目的 對帕羅西汀治療伴焦慮癥狀Meige綜合征的療效進行觀察。方法 27例服用氯硝西泮和維生素E治療效果不佳且經(jīng)量表檢查確定伴焦慮癥狀的Meige綜合征患者， 采用隨機數(shù)字表法分為治療組（12例）和對照組（15例）。兩組患者均繼續(xù)采用氯硝西泮和維生素E治療， 治療組在此基礎上加用帕羅西汀。比較兩組患者治療效果、焦慮自評量表（SAS）評分， 觀察治療組患者帕羅西汀用量、不良反應發(fā)生情況及隨訪情況。結果 治療12周后， 治療組患者總有效率為100.0%， 高于對照組的60.0%， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療12周后， 治療組患者SAS評分為（45.40±3.78）分， 低于對照組的（54.60±4.25）分， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組所有患者達到顯效標準時帕羅西汀用量：3例為20 mg/d， 8例為40 mg/d， 1例為60 mg/d。治療組患者治療期間除2例在服藥開始時有輕度惡心外未見其他嚴重不良反應， 餐后或餐中服藥后緩解。其中癥狀完全改善的2例患者給予氯硝西泮片逐步減量停用后未見焦慮癥狀反復， 隨訪已經(jīng)1年以上。結論 對于伴焦慮癥狀Meige綜合征患者添加帕羅西汀治療安全有效。

【關鍵詞】 Meige綜合征;焦慮;帕羅西汀;治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.071

Meige綜合征1910年由法國神經(jīng)病學家Henry Meige首先描述， 又稱特發(fā)性眼瞼痙攣-口下頜肌張力異常綜合征， 是肌張力障礙疾病， 臨床癥狀會影響口下頜肌肉、眼瞼肌肉， 也可見頸部肌肉和其他部位的肌肉出現(xiàn)痙攣性肌張力異常的情況， 由于對其發(fā)病機制尚未明了， 治療上用藥紛雜、療效不定， 本研究曾就對32例Meige綜合征采用氯硝西泮加維生素E治療進行報告[1]， 但對于伴明顯焦慮的患者治療效果欠佳。近期對部分療效欠佳的患者添加帕羅西汀治療， 取得較好效果， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2010～2018年在南通大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科門診就診的27例服用氯硝西泮和維生素E治療效果不佳且經(jīng)量表檢查確定伴焦慮癥狀的Meige綜合征患者?；颊呔?jīng)氯硝西泮加維生素E治療4周仍未取得恒定效果， 焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale， SAS）測定有不同程度的異常;排除藥源性肌張力障礙及其他疾病如重癥肌無力眼型（診斷困難者進行了電生理檢查和相關抗體檢測）、肝豆狀核變性、各種舞蹈病等運動障礙性疾病患者。其中男5例， 女22例;病程10～44個月， 平均病程17.3個月;疾病分型：眼瞼痙攣型18例， 口-下頜肌張力障礙型3例， 眼瞼痙攣-口下頜肌張力障礙型6例;輕度焦慮7例， 中度焦慮14例， 重度焦慮6例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組（12例）和對照組（15例）。治療組患者中男2例， 女10例;平均發(fā)病年齡（64.30±8.90）歲;治療前SAS評分（63.90±5.34）分。對照組患者中男3例， 女12例;平均發(fā)病年齡（62.7±9.50）歲;治療前SAS評分（62.7±5.42）分。兩組患者性別、發(fā)病年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組患者均繼續(xù)采用氯硝西泮和維生素E治療?？诜认跷縻?.5～1.0 mg/次， 1次/晚;口服維生素E， 100 mg/次， 2次/d。治療組在此基礎上采用帕羅西汀治療， 口服鹽酸帕羅西汀片（商品名：賽樂特， 葛蘭素史克）， 20 mg/次，?1次/d， 根據(jù)病情酌情增加至最大劑量為60 mg/次， 1次/d。

1. 3 觀察指標及療效判定標準 對患者分別在治療4、12周后進行隨訪觀察， 比較兩組患者治療效果、SAS評分， 觀察治療組患者帕羅西汀用量、不良反應發(fā)生情況及隨訪情況。療效判定標準：顯效：患者痙攣癥狀改善程度≥80%， 且自我評價也得到證實;有效：患者痙攣癥狀改善程度為50%～79%;無效：患者痙攣癥狀改善程度≤49%或加重?？傆行?顯效率+有效率。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ± 標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者治療效果比較 治療組治療4周后所有患者均達到有效標準。治療12周后， 治療組患者中10例顯效，?2例有效， 0例無效， 總有效率為100.0%;對照組患者中5例顯效， 4例有效， 6例無效， 總有效率為60.0%。治療組患者總有效率明顯高于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療12周后SAS評分比較 治療12周后， 治療組患者SAS評分為（45.40±3.78）分， 低于對照組的（54.60±4.25）分， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2. 3 治療組帕羅西汀用量情況 治療組所有患者達到顯效標準時帕羅西汀用量：3例為20 mg/d， 8例為40 mg/d， 1例為60 mg/d。

2. 4 治療組不良反應發(fā)生情況及隨訪情況 治療組患者治療期間除2例在服藥開始時有輕度惡心外未見其他嚴重不良反應， 餐后或餐中服藥后緩解。其中癥狀完全改善的2例患者給予氯硝西泮片逐步減量停用后未見焦慮癥狀反復， 隨訪已經(jīng)1年以上。

3 討論

Meige綜合征是發(fā)生于成人的局限性肌張力障礙疾病， 一般是在中老年身上發(fā)生， 以40～70歲居多， 男女比例1∶（2～3）[1]， 好發(fā)于中老年女性。

該疾病特點在于受累肌群會出現(xiàn)持續(xù)的痙攣， 時間可達半分鐘左右， 而且是陣發(fā)性、雙側對稱性的， 當發(fā)作了10～20次之后， 會突然停止， 間歇期內， 并不見運行系統(tǒng)的異常， 但嚴重的患者會長時間出現(xiàn)痙攣。本次實驗的患者， 也具有上面所說的特點。一些患者也有休息后緩解的表現(xiàn)， 與重癥肌無力眼型有時難以區(qū)別， 需要做電生理檢查和相關自身抗體的檢測進行鑒別診斷。通常來說， 當?shù)湫托缘寞d攣發(fā)生前會有受部受累的情況， 例如在發(fā)生眼瞼痙攣前， 常常會感覺到眼睛怕光、有異物感或刺激感， 本次病例也因為這樣的原因， 被誤診成為干眼癥、結膜炎。而在口下頜肌或是頸肌發(fā)生痙攣前也會出現(xiàn)極度不適應之感， 如張口、縮唇、眨眼等， 需要對破傷風、舞蹈病進行鑒別。同時， 癥狀會在患者緊張、疲勞、情緒波動時加重， 而休息后可以得到緩解， 睡眠時癥狀消失， 需要和神經(jīng)癥鑒別開。但也有研究稱， 該疾病具有情感障礙， 可能出現(xiàn)焦慮、抑郁等， 也有報告稱， 服用了氟哌噻噸美利曲辛片（商品名：黛力新）后癥狀得到了一些改善， 但是， 黛力新本身也可因其錐體外系副作用引起肌張力障礙， 所以本研究改用帕羅西汀添加治療。

根據(jù)痙攣部位不同， 將Meige綜合征分成口-下頜肌張力障礙型、眼瞼痙攣-口下頜肌張力、眼瞼痙攣型， Jankovic稱口-下頜肌張力障礙型、眼瞼痙攣型屬于不完全型的， 眼瞼痙攣-口下頜肌張力障礙型則是完全型的[2]。本次研究的病例也與之前的報告相類似， 但仍是多見于眼瞼痙攣。目前， 該病發(fā)病的原因不清楚， 可能與基底節(jié)異常、腦干上部異常有關， 本次患者通過磁共振成像（MRI）檢查后， 并未發(fā)現(xiàn)基底節(jié)以及腦干的病灶。由于發(fā)病機制不明確， 因此在治療上存在一定困難。有人認為這可能與多巴胺受體超敏或是腦內膽堿能活躍過度有關系， 因此可以使用多巴胺拮抗劑， 如氟哌啶醇治療， 也可使用安坦這一類的抗膽堿能藥物來進行治療[2-4]。A型肉毒素可作用運動神經(jīng)末梢神經(jīng)-肌肉接頭處乙酰膽堿囊泡上膜蛋白， 突觸前膜乙酰膽堿釋放被抑制， 并且可用來治療Meige綜合征[5]。本次患者均使用了2種或是以上的藥物組合來運用， 但效果不理想， 也沒有發(fā)現(xiàn)某類藥物對某病例具有恒定效果， 所以這些年也有關于深部電刺激治療報告[6]。簡單總結， 該病的病理機制不明、無法完全根治[7]。

氯硝西泮對于大腦邊緣系統(tǒng)有選擇性作用， 能讓γ-氨基丁酸促進釋放， 也可以增加突觸傳遞的功能， 對于中樞性肌肉有松弛作用， 具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用[8];維生素E則可改善毛細血管的通透性， 具有抗衰老以及抗氧化的作用， 能增加血流量， 可運用于肌營養(yǎng)不良、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)痛等治療[8]。在使用上述藥物療效不理想時， 改用小劑量氯硝西泮+維生素E口服治療， 兩種藥物合用達到了標本兼治， 相得益彰， 取得顯著療效， 但對于伴有焦慮抑郁的患者， 治療效果仍不盡如人意。

本病常因不自主擠眼、皺眉、伸舌、撅嘴等“怪相”， 使患者發(fā)生社交障礙， 而給日常生活帶來不便， 部分患者出現(xiàn)焦慮抑郁等情緒障礙。國外有研究發(fā)現(xiàn)， 焦慮和應激狀態(tài)可觸發(fā)體內皮質醇水平的急性升高， 然而此后慢性焦慮狀態(tài)期間由于下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋性抑制效應， 皮質醇水平會逐漸下調， 最終導致腎上腺皮質功能減退[9， 10]。也有研究發(fā)現(xiàn)， 應激導致的皮質醇增高會引起紋狀體多巴胺能釋放的增加[11]。根據(jù)這一理論， 焦慮導致的體內低皮質醇狀態(tài)可導致紋狀體內多巴胺水平降低。動物模型研究顯示， 紋狀體內多巴胺的降低可增強三叉瞬目反射[12]， 從而誘發(fā)眼瞼痙攣。帕羅西汀為選擇性5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）再攝取抑制劑， 通過阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取， 延長和增加5-HT的作用， 從而產生抗抑郁作用， 尤其適合治療伴有焦慮癥的抑郁癥患者。本研究在原有小劑量氯硝西泮加用維生素E口服治療的基礎上， 添加帕羅西汀治療， 治療12周， 治療組患者總有效率明顯高于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療組患者SAS評分為（45.40±3.78）分， 低于對照組的（54.60±4.25）分， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這不僅與該藥具有對5-HT的強結合力和高選擇性的藥理學特性有關， 還進一步支持近年來關于Meige綜合征的發(fā)病與大腦中線附近神經(jīng)遞質的失衡有關的理論[2， 7]。在添加治療后除少數(shù)患者開始有輕度胃腸反應外， 未見其他嚴重不良反應。

目前， 國內對伴焦慮癥狀的Meige綜合征相關臨床研究較少， 但在臨床中此類患者并不少見。因此在臨床工作中應早期識別Meige綜合征患者伴發(fā)的情緒障礙， 及早有效地給予包括心理治療和藥物在內的臨床干預， 才能達到提高療效， 改善患者生活質量的目的。

4 附病例報告

患者， 女， 53歲。不自在眨眼、閉眼、睜眼不能2年余就診?；颊?年前起雙眼不適， 異物感， 不自在眨眼， 間歇性， 早上剛起床時30 min尚可， 爾后癥狀逐漸明顯， 曾在眼科以干眼癥治療2個月， 癥狀時好時差。在外院一度認為重癥肌無力可能， 經(jīng)查重復電刺激和重癥肌無力相關自身抗體檢測未見異常。先后服藥氟哌啶醇、安坦、乙哌立松等， 最初服用后有時好轉數(shù)天， 但不持久， 近半年癥狀加重， 間歇性睜眼不能， 單獨不敢出門行走。來本科就診開始按小劑量氯硝西泮加維生素E治療后癥狀有所改善， 治療2周后癥狀改善程度下降， 焦慮量表檢測提示中度焦慮可能， 即于4周后添加帕羅西汀20 mg/次， 口服， 1次/d。治療3周后患者自覺癥狀明顯減輕， 4周后帕羅西汀加至40 mg/次， 1次/d。添加治療12周后癥狀完全緩解， 以后的8周內氯硝西泮逐漸減量停用， 此后帕羅西汀減量至20 mg/次， 1次/d。隨訪至今已經(jīng)18個月， 未出現(xiàn)反復。

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[收稿日期：2019-07-02]