腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液的效果

李克愛(ài)， 郝仲芳， 陳洪萍， 苗培田， 雒建雷

天津市寧河區(qū)醫(yī)院腫瘤科(天津 301500)

肺癌屬于一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，出現(xiàn)惡性胸腔積液主要是由于晚期肺癌發(fā)生浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移到胸膜，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間。惡性胸腔積液是晚期肺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥，不僅影響患者的呼吸功能，還會(huì)造成患者呼吸困難、紫紺等，對(duì)患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[1]。目前癌癥惡性胸腔積液治療主要在癌癥全身治療的同時(shí)對(duì)患者胸腔進(jìn)行局部治療，主要采用單純胸腔穿刺、胸膜固定術(shù)、胸腔內(nèi)灌注等方式，最為常用的是腔內(nèi)引流聯(lián)合腔內(nèi)注藥，選擇有效的腔內(nèi)注射藥物能夠提高患者的治療效果，降低患者并發(fā)癥發(fā)生率[2-3]。奧沙利鉑是一種第三代鉑類化療藥物，屬于一種新型的鉑類衍生物，在單藥治療晚期腫瘤效果顯著，主要作用是能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體的免疫學(xué)反應(yīng)降低細(xì)胞毒性作用以及提高抗腫瘤的活性[4]。貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)單克隆抗體，主要抑制VEGF起到治療腫瘤的效果。梁錫堂等[5]研究指出，奧沙利鉑在提高腫瘤患者治療效果以及降低患者并發(fā)癥方面效果突出，但是單純的使用奧沙利鉑進(jìn)行腔內(nèi)治療，長(zhǎng)遠(yuǎn)的治療效果不明顯。本文旨在觀察腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液的效果，為延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間以及提高患者預(yù)后尋找有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月至2016年3月在我院就診的肺癌惡性胸腔積液患者60例進(jìn)行回顧性分析，其中男40例，女20例，年齡30～65歲，平均(50.5±10.2)歲，肺腺癌22例，鱗癌20例，小細(xì)胞肺癌18例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為奧沙利鉑組和聯(lián)合組各30例。奧沙利鉑組男20例，女10例，平均年齡(50.8±10.5)歲，肺腺癌11例，鱗癌10例，小細(xì)胞肺癌9例。聯(lián)合組男20例，女10例，平均年齡(50.6±10.4)歲，肺腺癌11例，鱗癌10例，小細(xì)胞肺癌9例。兩組患者在性別、平均年齡、癌癥分型對(duì)比中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)過(guò)X線、超聲、胸腔積液病理等檢查，符合惡性胸腔積液的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均是肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液患者；1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行貝伐珠單抗或者奧沙利鉑治療患者；KPS評(píng)分≥40分患者；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤患者；具有精神障礙患者；妊娠期或者哺乳期患者；病歷資料不全患者。本研究患者及其家屬均知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有患者均經(jīng)過(guò)超聲定位在胸腔進(jìn)行中心靜脈導(dǎo)管穿刺，使用導(dǎo)引鋼絲引導(dǎo)中心靜脈導(dǎo)管，接引流袋，初次引流<1 000 mL，24 h內(nèi)引流<2 000 mL,，在1～3 d內(nèi)排完胸腔積液，之后使用B超確定有無(wú)胸腔積液。奧沙利鉑組使用20 mL 5%葡萄糖注射液加100 mg/m2奧沙利鉑注入肺癌患者胸腔，聯(lián)合組在奧沙利鉑組的基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗注射，300 mg融入20 mL生理鹽水，注入胸腔。兩組患者在胸腔注藥后將導(dǎo)管夾閉?；颊咦⑺幒笮枰M(jìn)行臥床休息，2 h內(nèi)對(duì)患者每隔15 min進(jìn)行1次翻身，促進(jìn)藥物與胸腔接觸，有助于提高藥物的利用程度，達(dá)到最佳的治療效果。48 h后需要開(kāi)放引流管進(jìn)行引流，每2周用藥1次。每周需要檢查患者的血常規(guī)以及肝腎功能，評(píng)估患者的治療效果。兩組患者均連續(xù)治療3次。

1.2.2 VEGF及其受體水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行，取包被液適當(dāng)稀釋的抗VEGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 0.1 mL，添加至聚苯乙烯反應(yīng)板孔中，加蓋后溫度4℃ 24 h，次日使用洗滌劑洗滌3次后，甩干。在各孔中加入稀釋液(pH=7.4，0.02 mol/L Tris-HCl緩沖液)稀釋的待測(cè)標(biāo)本0.1 mL，同時(shí)加入陽(yáng)性和陰性的對(duì)照標(biāo)本，在43℃置60 min，將液體移除洗滌3次后，甩干。在各孔中加入VEGF、VEGFR的酶標(biāo)抗體0.1 mL，43℃置60 min。液體移去后洗滌3次，甩干。在各個(gè)孔中加入底物液(0.1 mol/L Na2HPO4(Na2HPO4·12H2O 35.8 g/L)5.14 mL,0.05 mol/L枸櫞酸(10.5 g/L)4.86 mL混勻,加入鄰苯二胺0.1 mL，置20 min，在各孔中加入2 mol/L H2SO40.05 mL，終止反應(yīng)。在酶標(biāo)儀上讀取A405吸收值。分析VEGF、VEGFR水平。

1.2.3 治療效果評(píng)價(jià) 參考WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療效果判定，完全緩解(CR)是指肺癌患者胸腔積液完全消失，無(wú)積液能夠在4周以上；部分緩解(PR)是指肺癌患者胸腔積液降低≥50%，至少持續(xù)4周；穩(wěn)定(SD)是指肺癌患者胸腔積液降低<50%或者增加<25%，至少持續(xù)4周；進(jìn)展(PD)是指肺癌患者胸腔積液沒(méi)有降低，反而增加超過(guò)25%。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。采用KPS評(píng)分表評(píng)估患者的健康狀況，百分制，分?jǐn)?shù)越高患者健康狀況越好。

1.2.4 并發(fā)癥統(tǒng)計(jì) 觀察兩組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥主要包括惡心嘔吐、骨髓抑制、出血、血壓升高，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行治療，統(tǒng)計(jì)兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2.5 生存情況及隨訪 所有患者治療6周后通過(guò)門診或電話隨訪，所有患者均隨訪24個(gè)月。記錄患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、中位總生存期(OS)，繪制患者的Kaplan-Meier生存曲線，通過(guò)Log-Rank檢驗(yàn)比較兩組患者的生存期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，組間比較采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用進(jìn)行描述，治療前后比較采用重復(fù)測(cè)量資料，做重復(fù)測(cè)量方差分析、t檢驗(yàn)，采用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存期分析。P<0.05則說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VEGF及其受體水平變化 兩組患者治療前VEGF、VEGFR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后VEGF、VEGFR低于兩組患者治療前(P<0.05)，聯(lián)合組治療后VEGF、VEGFR低于奧沙利鉑組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

項(xiàng)目例數(shù)VEGFVEGFR治療前治療后治療前治療后奧沙利鉑組30385.25±50.36226.33±20.6268.82±7.7552.29±8.22聯(lián)合組30389.06±49.66167.88±10.3669.28±6.6625.63±5.55t值0.29513.8700.24714.890P值0.7690.0010.8060.001

2.2 兩組治療有效率比較 聯(lián)合組治療總有效率為86.67%，高于奧沙利鉑組的63.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.356,P=0.037)。聯(lián)合組患者治療后KPS評(píng)分高于奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.177,P=0.001)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組患者不良反應(yīng)為10.00%，低于奧沙利鉑組的16.67%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.578,P=0.448)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組生存情況比較 聯(lián)合組患者PFS低于奧沙利鉑組，OS高于奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。聯(lián)合組患者生存率高于奧沙利鉑組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療有效率比較 例(%)

表3 兩組患者不良反應(yīng)率比較 例(%)

表4 兩組患者患者PFS、OS比較月

圖1 兩組生存率比較

3 結(jié)論

肺癌晚期患者發(fā)生惡性胸腔積液，會(huì)造成患者呼吸困難，出現(xiàn)胸悶等壓迫癥狀，如果對(duì)患者反復(fù)的進(jìn)行抽液，會(huì)增加患者痛苦，同時(shí)患者大量蛋白質(zhì)會(huì)丟失，發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，引發(fā)感染等[6-7]。苗凱玲等[8]研究指出，及時(shí)對(duì)惡性胸腔積液患者進(jìn)行治療，能夠顯著減輕患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，采取腔內(nèi)注藥，通過(guò)增加藥物濃度起到殺死癌細(xì)胞的效果，同時(shí)能夠疏通阻塞的毛細(xì)血管和淋巴管，提高治療效果。

目前惡性胸腔積液發(fā)病機(jī)制尚未明確，相關(guān)研究指出，其發(fā)病主要和免疫相關(guān)因子以及血管通透性調(diào)節(jié)因子增加有關(guān)[9]。Chen等[10]研究指出，VEGF能夠增加血管的通透性，參與惡性胸腔積液的發(fā)展。VEGF在低氧或者其他應(yīng)激條件下會(huì)大量產(chǎn)生，在腫瘤中VEGF顯示高表達(dá)。VEGF能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生分化，促進(jìn)細(xì)胞間縫隙形成，從而提高滸關(guān)通透性[11]。VEGF通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管形成，因此是導(dǎo)致惡性胸腔積液發(fā)生的重要媒介[12-13]。VEGF可以與VEGF受體進(jìn)行特異性結(jié)合，促進(jìn)MAPK信號(hào)通路激活，在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[14-15]。本研究結(jié)果顯示，奧兩組治療后VEGF、VEGFR水平降低，并且聯(lián)合組治療后VEGF、VEGFR低于奧沙利鉑組治療后，說(shuō)明腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑改善肺癌惡性胸腔積液患者VEGF、VEGFR水平，抑制新生血管形成，同時(shí)起到一定的抗癌效果。熊志成等[16]在研究指出，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療突變肺腺癌，能夠改善降低VEGF水平，改善腫瘤微環(huán)境，與本研究結(jié)果保持一致。

目前臨床化療藥物的選擇原則是對(duì)胸膜腔刺激小，治療腫瘤效果好，可以反復(fù)使用。相關(guān)研究指出[17-18]，腫瘤導(dǎo)致的惡性胸腔積液治療效果主要受化療藥物的影響，其主要在患者胸腔中發(fā)生間皮纖維化和胸膜粘連。奧沙利鉑屬于第三代鉑類草酸鉑藥物，能夠降低患者的毒副反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于奧沙利鉑組。說(shuō)明腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液，治療效果顯著。于戈等[19]研究也指出，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并惡性胸腔積液患者，治療總有效率較高，本研究結(jié)果與其保持一致。聯(lián)合組患者治療后KPS評(píng)分高于奧沙利鉑組。說(shuō)明腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液，能夠提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑組患者出現(xiàn)的主要并發(fā)癥是惡心嘔吐，與聯(lián)合組患者出現(xiàn)的主要并發(fā)癥相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)患者產(chǎn)生的并發(fā)癥較少，對(duì)患者來(lái)說(shuō)安全性較高。馬泰等[20]研究指出，胸腔內(nèi)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療惡性胸腔積液不良反應(yīng)少，安全性較高，與本研究結(jié)果保持一致。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的中位總生存期和生存率較長(zhǎng)，說(shuō)明腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上所述，腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液的效果顯著，能夠改善患者VEGF、VEGFR水平，提高患者治療有效率以及生存率，在臨床應(yīng)用中具有重要意義。腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療效果受多種因素的影響，在抗腫瘤全身治療過(guò)程中，療效有待研究；其次是腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液產(chǎn)生的不良反應(yīng)與單藥治療無(wú)差異，臨床安全性需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。