發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的臨床表現(xiàn)、腦電圖特點(diǎn)及PRRT2基因突變分析

王倩， 韓晶， 黃瑩， 徐鉛輝， 蔡智立， 付學(xué)軍

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東深圳 518020)

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)是一類運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的，以反復(fù)發(fā)作性的肢體不自主運(yùn)動(dòng)及軀體姿態(tài)異常、不伴意識(shí)障礙為特征的疾病。該病在臨床上相對少見，發(fā)病率為1/150 000[1]。PKD有多種分類方法：按有無家族史分為家族性和散發(fā)性；按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性；按有無合并其他發(fā)作性疾病，如偏頭痛、癲癇、嬰兒驚厥等，分為單純型和復(fù)雜型。因該病具有發(fā)作性、短暫性、刻板性等特點(diǎn)，且應(yīng)用抗癲癇藥物治療有效，易被誤診為癲癇，導(dǎo)致治療不規(guī)范。本研究回顧自2016年以來我科收治的PKD患者，對其臨床表現(xiàn)、腦電圖檢查、影像學(xué)檢查及PRRT2基因檢測特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，以圖提高對該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診漏診，爭取早診斷、早治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2018年12月深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷的PKD患者共5例，所有患者均符合Bruno等[2]在2004年制定的原發(fā)性PKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 回顧5例PKD患者的人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、頭顱MRI平掃、視頻腦電圖檢查及PRRT2基因檢測結(jié)果，進(jìn)行分析總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 5例PKD患者均為男性，起病年齡6～20歲，就診年齡15～20歲，病程5個(gè)月至11年。5例PKD患者均否認(rèn)頭部外傷或手術(shù)史、癲癇家族史。其中2例患者有PKD家族史，訴父親青少年時(shí)有類似癥狀，成年后緩解；另1例患者合并偏頭痛病史，家族中一姑姑有偏頭痛史，另一姑姑和一叔叔有嬰兒驚厥史，3位親屬均無PKD病史。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) 見表1。

2.2.1 發(fā)作誘因 5例患者發(fā)作均在靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)為動(dòng)作啟動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，如坐位轉(zhuǎn)為站立位時(shí)、起跑等運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)時(shí)發(fā)作，勞累、情緒緊張時(shí)更容易誘發(fā)。

2.2.2 發(fā)作表現(xiàn) 5例患者均表現(xiàn)為發(fā)作性單側(cè)或雙側(cè)肢體扭轉(zhuǎn)、痙攣，2例局限在左側(cè)，3例為左右側(cè)交替出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間在1 min以內(nèi)，每天發(fā)作10余次，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚。

2.2.3 神經(jīng)系統(tǒng)體征 5例患者神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查均未見異常。

2.3 影像學(xué)檢查 5例患者均行頭顱MRI平掃，結(jié)果未見異常。

2.4 腦電圖檢查 5例患者均行視頻腦電圖監(jiān)測，記錄時(shí)間17 h，發(fā)作間期腦電圖均未見異常。其中2例患者腦電圖監(jiān)測中出現(xiàn)臨床發(fā)作，發(fā)作同期腦電圖未見異常。

2.5 PRRT2基因檢測 5例患者中4例接受PRRT2基因檢測，方法為外顯子Sanger測序。其中2例患者PRRT2基因突變陽性，1例為PRRT2 c.649dupC (p.R217Pfs*8)，另1例為PRRT2 c.649C>T(p.R217*)，均為雜合突變，見圖1。另2例患者PRRT2基因突變陰性。

2.6 治療 5例患者中4例服用卡馬西平，用量為0.05 g/次，1次/d至0.1 g/次，3次/d ；1例服用奧卡西平，用量為0.15 g/次，2次/d，均可完全控制癥狀，無藥物不良反應(yīng)。

表1 5例發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者臨床資料

箭頭所指為突變所在位點(diǎn)

3 討論

PKD是發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙中最為常見的類型，好發(fā)于兒童及青少年，男女比例為2～4∶1[3]。本文5例患者均為男性，起病年齡6～20歲，其中2例攜帶PRRT2基因突變患者的起病年齡相對更早，與文獻(xiàn)報(bào)道[4]一致。PKD因其發(fā)作性、短暫性、刻板性的臨床特征及抗癲癇藥物治療有效的特點(diǎn)，易與癲癇混淆。本研究總結(jié)了PKD患者的臨床表現(xiàn)特征，認(rèn)為與癲癇在臨床鑒別上需注意以下幾點(diǎn)：(1)PKD每次發(fā)作均有明確的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)因素，但癲癇發(fā)作與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)無相關(guān)性；(2)PKD發(fā)作持續(xù)時(shí)間大多不超過1 min，癲癇發(fā)作不同類型持續(xù)時(shí)間長短不一；(3)PKD發(fā)作過程意識(shí)清楚，且無發(fā)作后意識(shí)模糊及不適等現(xiàn)象，癲癇除簡單部分性發(fā)作外，其他類型發(fā)作均影響意識(shí)狀態(tài)，且常伴發(fā)作前先兆或發(fā)作后不適；(4)PKD發(fā)作表現(xiàn)為肌張力障礙或舞蹈樣動(dòng)作，可累及單側(cè)或雙側(cè)肢體，癲癇發(fā)作為肢體強(qiáng)直、陣攣、肌陣攣、自動(dòng)癥等各種不同表現(xiàn)；(5)PKD患者應(yīng)用小劑量抗癲癇藥物即可完全控制癥狀，癲癇患者抗癲癇藥物劑量不足通常難以控制發(fā)作。因此，在臨床診療工作中針對上述特點(diǎn)進(jìn)行細(xì)致的病史詢問，有助于PKD與癲癇的鑒別。

腦電圖作為鑒別發(fā)作性疾病的重要檢查手段之一，在PKD的診斷中同樣具有重要地位。PKD患者發(fā)作期和發(fā)作間期的腦電圖特點(diǎn)已有大量研究報(bào)道，觀點(diǎn)不一。大多數(shù)PKD患者發(fā)作間期腦電圖正常[5]。本文中5例患者發(fā)作間期腦電圖均未見異常，支持PKD診斷。但也有研究發(fā)現(xiàn)PKD患者發(fā)作間期腦電圖異常[6-8]：有些為非特異性異常，如局灶性慢波活動(dòng)；有些可見散在癇性放電。這一現(xiàn)象的原因尚不明確，但上述結(jié)論提醒我們，對于發(fā)作間期腦電圖異常的患者，并不能完全排除PKD，需結(jié)合患者的臨床病史及腦電圖謹(jǐn)慎鑒別。發(fā)作性疾病的鑒別中，發(fā)作期腦電圖顯得尤為重要，絕大多數(shù)研究認(rèn)為PKD患者發(fā)作期腦電圖無癲癇樣放電[7-8]，這一結(jié)論不僅有助于從客觀檢查上進(jìn)一步鑒別PKD與癲癇發(fā)作，而且提示PKD可能不同于癲癇的發(fā)病機(jī)制。本研究中2例患者發(fā)作期腦電圖未見癲癇樣放電，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，為PKD診斷提供客觀依據(jù)。然而，也見少量PKD患者發(fā)作期腦電圖異常的文獻(xiàn)報(bào)道，Hirata等[9]曾報(bào)道了1例PKD患者發(fā)作期腦電圖見全導(dǎo)爆發(fā)出現(xiàn)的5 Hz棘波活動(dòng)，但文中指出該患者發(fā)作期腦電圖放電并不同于癲癇發(fā)作的常規(guī)模式。國內(nèi)黃遠(yuǎn)桂等[10]報(bào)道5 例發(fā)作期PKD患者中有2例存在腦電圖異常。其中1例腦電圖為雙側(cè)陣發(fā)6 Hz高波幅θ節(jié)律，同樣未見典型的癲癇波發(fā)放。另1例患者發(fā)作期腦電圖見高波幅尖波發(fā)放，但該患者頭顱MRI見顳葉軟化灶。上述個(gè)例存在著發(fā)作期腦電圖異常放電特征不典型，或混合顱內(nèi)病灶等因素，均不具有代表性。因此，本文認(rèn)為發(fā)作期同步腦電圖正常對PKD具有非常重要的診斷價(jià)值。

PKD首個(gè)致病基因于2011年發(fā)現(xiàn)，為位于染色體16p11.2的PRRT2基因[11]。目前研究認(rèn)為PRRT2基因在突觸SNARE復(fù)合體的形成和囊泡釋放中起到重要的調(diào)節(jié)作用，PRRT2基因異常引起的功能缺失在PKD中具有重要的致病作用[12]。本研究中2例PKD患者發(fā)現(xiàn)PRRT2基因陽性，其中1例有PKD家族史，為PRRT2 c.649C>T(p.R217*)，該突變導(dǎo)致蛋白翻譯終止從而影響蛋白質(zhì)功能[1]。另1例突變?yōu)镻RRT2 c.649dupC(p.R217Pfs*8)，該突變導(dǎo)致編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能[1]。PRRT2基因陰性的2例患者，其中1例有PKD家族史，另1例無家族史。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[13]，家族性PKD患者攜帶PRRT2基因突變比例為80%～100%，而散發(fā)性患者突變比例為33%～46%。由此可見，并非所有PKD患者均攜帶PRRT2基因突變，尤其散發(fā)性患者中比例更低，提示可能有其他基因突變或某些非遺傳因素與PKD相關(guān)。從本研究觀察到，PRRT2基因陽性或陰性患者在臨床表型上并沒有明顯差異。因此，PRRT2基因突變并不作為PKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對于遺傳咨詢可能有一定幫助。

本研究中還值得關(guān)注的是1例攜帶PRRT2 c.649dupC突變的患者，該患者除PKD外還合并伴視覺先兆的偏頭痛，且家族中有親屬分別有偏頭痛或嬰兒驚厥病史，但無PKD表現(xiàn)。因親屬拒絕行基因檢測，無法明確患病親屬是否同樣攜帶PRRT2 c.649dupC基因。本例在同一家系中出現(xiàn)PKD、偏頭痛、嬰兒驚厥等多種疾病形式，這類現(xiàn)象已引起學(xué)者的關(guān)注。有學(xué)者提出PRRT2相關(guān)譜系疾病這一概念[14-16]，指的是隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PRRT2基因所致疾病的臨床表型種類在不斷增多，除發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以外，還包括良性家族性嬰兒癲癇、嬰兒驚厥伴或不伴手足舞蹈徐動(dòng)癥、偏癱型偏頭痛、伴或不伴先兆的偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)等。有研究報(bào)道[17]在合并偏癱型偏頭痛的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙家系中發(fā)現(xiàn)PRRT2 c.649dupC突變。Gardiner等[18]發(fā)現(xiàn)PRRT2突變陽性的PKD家系中，合并偏頭痛的家系占10/28，其中9個(gè)家系為PRRT2 c.649dupC突變。上述結(jié)果與本研究中PKD合并偏頭痛患者結(jié)果吻合，提示PRRT2 c.649dupC是PKD合并偏頭痛的重要基因突變之一。Becker等[13]在PKD合并嬰兒驚厥、良性家族性嬰兒癲癇的研究中發(fā)現(xiàn)，家族性和散發(fā)性病例攜帶PRRT2基因突變比例分別為88%和34%，其中PRRT2 c.649dupC突變在家族性和散發(fā)性病例中的占比分別為62%和61%。綜合上述研究結(jié)果，對PKD合并良性家族性嬰兒癲癇、嬰兒驚厥伴或不伴手足舞蹈徐動(dòng)癥、偏癱型偏頭痛、伴或不伴先兆的偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)等發(fā)作性疾病的患者，尤其有陽性家族史的，建議行PRRT2基因檢測，其中的熱點(diǎn)突變c.649dupC，可考慮作為臨床上首選的突變篩查位點(diǎn)。

在本研究中，還有2例PKD患者PRRT2基因檢測結(jié)果為陰性，1例患者拒絕行基因檢測。這些患者診斷依據(jù)的是Bruno等[2]制定的原發(fā)性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)作由運(yùn)動(dòng)誘發(fā)；(2)發(fā)作持續(xù)時(shí)間短(<1 min)；(3)發(fā)作時(shí)無意識(shí)喪失或疼痛感；(4)神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，排除其他器質(zhì)性疾??；(5)苯妥英鈉或卡馬西平等藥物可控制發(fā)作；(6)無家族史者，發(fā)病年齡在1～20歲。本研究中這3例患者的發(fā)作誘因、發(fā)作形式及持續(xù)時(shí)間、發(fā)作時(shí)意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、藥物療效、發(fā)病年齡等臨床特點(diǎn)均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。而且其中有2例患者視頻腦電圖監(jiān)測過程中出現(xiàn)臨床發(fā)作，發(fā)作同期腦電圖未見明顯異常，這一結(jié)果進(jìn)一步排除了癲癇發(fā)作，協(xié)助了PKD與癲癇的鑒別。

綜上所述，臨床工作中PKD診斷的關(guān)鍵是抓住疾病的臨床表現(xiàn)特征進(jìn)行仔細(xì)的病史采集。腦電圖是診斷PKD的重要檢查手段，尤其發(fā)作期腦電圖正常與否在PKD與其他發(fā)作性疾病的鑒別中具有非常重要的臨床意義。PRRT2基因突變并不作為PKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對于PKD合并良性家族性嬰兒癲癇、嬰兒驚厥伴或不伴手足舞蹈徐動(dòng)癥、偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)等發(fā)作性疾病的患者，尤其家族史陽性患者，建議行PRRT2基因檢測，PRRT2 c.649dupC為基因篩查的熱點(diǎn)突變。