急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前后血清和肽素及可溶性生長刺激表達(dá)基因2水平變化及其預(yù)測價值研究

吳玉成，李云升，桑運(yùn)鋒，張?jiān)鎏?/p>

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種臨床綜合性疾病，主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛三大類，是目前心血管疾病患者死亡的主要原因之一［1］。近年來，隨著人口老齡化進(jìn)程加劇和城鎮(zhèn)化加快，心血管疾病患病人數(shù)迅猛增長，病死率也居高不下，已成為我國重要公共衛(wèi)生問題之一［2］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）主要通過心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈以改善心肌血流灌注，目前是救治ACS患者的重要方法［3］。ACS患者行PCI后發(fā)生支架內(nèi)血栓形成和主要不良心血管事件也較為常見，但目前如何預(yù)測其預(yù)后以減少不良事件發(fā)生尚無定論［4］。和肽素是血管加壓素前體，是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的心肌壞死標(biāo)志物［5］?？扇苄陨L刺激表達(dá)基因2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）是一種與心肌張力、纖維化和重塑等相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，2013年被美國心臟病學(xué)學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）心力衰竭指南推薦為心力衰竭的生物學(xué)標(biāo)志物中［6］。本研究旨在分析ACS患者PCI前后血清和肽素及sST2水平變化及其預(yù)測價值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2017年6月在濟(jì)南市人民醫(yī)院行PCI的ACS患者106例，其中男56例，女50例；年齡40～75歲，平均年齡（62.9±5.5）歲；急性ST段抬高型心肌梗死33例，急性非ST段抬高型心肌梗死38例，不穩(wěn)定型心絞痛35例。所有患者經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診，均符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［7］中的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病者；（2）順利完成PCI者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心力衰竭及腦卒中等其他嚴(yán)重心血管疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并血液系統(tǒng)或其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。本研究經(jīng)濟(jì)南市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者給予擇期PCI，PCI前常規(guī)給予阿司匹林（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20151211）和氯吡格雷（杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20151119）各300 mg，術(shù)中給予低分子肝素鈉（意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20151022）1 000 IU/kg靜脈滴注，并植入藥物涂層支架（山東吉威醫(yī)療制品有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20151206），PCI后繼續(xù)給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg治療，其他藥物如硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等根據(jù)患者具體情況選擇使用，定期進(jìn)行隨訪并及時調(diào)整方案。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于PCI前1 d和PCI后第3 天抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），留取上清液于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清和肽素、sST2水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，由專業(yè)人員完成檢測。

1.4 隨訪 于PCI后第1天開始隨訪，每3個月隨訪1次，截止日期為2018-06-30或患者死亡。隨訪方式以門診復(fù)診為主、電話隨訪為輔，記錄患者隨訪期間支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；血清和肽素、sST2水平與ACS患者PCI后支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；繪制ROC曲線以分析PCI后第3天血清和肽素、sST2水平對ACS患者PCI后支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較 PCI前1 d ACS患者血清和肽素水平為（26.49±4.82）pmol/L，血清sST2水平為（25.49±4.06）μg/L；PCI后第3天ACS患者血清和肽素水平為（8.49±1.76）pmol/L，血清sST2水平為（12.15±2.34）μg/L。PCI后第3天ACS患者血清和肽素、sST2水平低于PCI前1 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t配對值分別為36.116、29.309，P＜0.01）。

2.2 隨訪結(jié)果 106例ACS患者隨訪期間無一例死亡或失訪，發(fā)生支架內(nèi)血栓形成10例（9.4%），主要不良心血管事件21例（19.8%）。

2.3 有無支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較 有支架內(nèi)血栓形成、有主要不良心血管事件患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平分別高于無支架內(nèi)血栓形成、無主要不良心血管事件者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)意義（P＜0.05，見表1～2）。

2.4 Spearman秩相關(guān)分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素水平與ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關(guān)（rs值分別為0.712、0.539，P值分別為0.006、0.015）；PCI前1 d及PCI后第3天血清sST2水平與ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關(guān)（rs分別為0.523、0.653，P值分別為0.022、0.009）。

表1 有無支架內(nèi)血栓形成ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較（x±s）Table 1 Comparison of serum levels of copeptin and sST2 in ACS patients complicated with intra-stent thrombosis or not 1 day before PCI and at the third day after PCI

表2 有無主要不良心血管事件ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較（x±s）Table 2 Comparison of serum levels of copeptin and sST2 in ACS patients complicated with MACE or not 1 day before PCI and at the third day after PCI

2.5 預(yù)測價值 繪制ROC曲線顯示，PCI后第3天血清和肽素水平預(yù)測ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的曲線下面積（AUC）分別為0.830〔95%CI（0.663，0.912）〕、0.910〔95%CI（0.814，0.964）〕，最佳截?cái)嘀捣謩e為9.00、9.15 pmol/L；PCI后第3天血清sST2水平預(yù)測ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.777〔95%CI（0.603，0.899）〕、0.807〔95%CI（0.682，0.894）〕，最佳截?cái)嘀捣謩e為10.20、12.29 μg/L；PCI后第3天血清和肽素聯(lián)合sST2水平預(yù)測ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.886〔95%CI（0.811，0.942）〕、0.952〔95%CI（0.886，0.976）〕，見表 3～4、圖 1～2。

3 討論

ACS是一種以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲后繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成，具有心臟供血不足、心肌細(xì)胞壞死、心功能明顯受損、并發(fā)癥多、致殘率和致死率高的特點(diǎn)，已嚴(yán)重威脅到患者的生命健康［8］。PCI是目前治療ACS患者最有效的方式之一，但預(yù)后不容樂觀，支架內(nèi)血栓形成和主要不良心血管事件是影響其預(yù)后的重要因素［9］。本研究結(jié)果顯示，106例ACS患者行PCI后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率為9.4%，主要不良心血管事件發(fā)生率為19.8%，與國內(nèi)研究結(jié)果基本一致［10］，提示支架內(nèi)血栓形成和主要不良心血管事件是影響PCI效果的重要因素。因此，筆者認(rèn)為預(yù)測及預(yù)防支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件是提高PCI效果的重要措施。

表3 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯(lián)合對ACS患者支架內(nèi)血栓形成的預(yù)測價值Table 3 Predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on intra-stent thrombosis in patients with ACS

表4 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯(lián)合對ACS患者主要不良心血管事件的預(yù)測價值Table 4 Predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on MACE in patients with ACS

圖1 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯(lián)合對ACS患者支架內(nèi)血栓形成預(yù)測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on intra-stent thrombosis in patients with ACS

圖2 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯(lián)合對ACS患者主要不良心血管事件預(yù)測價值的ROC曲線Figure 2 ROC curve for predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on MACE in patients with ACS

ACS涉及多種發(fā)病機(jī)制，而與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)指標(biāo)可用于評估其病情并預(yù)測預(yù)后，其中腦鈉肽和肌鈣蛋白在ACS中作用的研究報(bào)道較多，有研究表明腦鈉肽和肌鈣蛋白與ACS患者病情及預(yù)后密切相關(guān)［11］。此外還有研究表明，精氨酸后葉加壓素（arginine vasopressin，AVP）與不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死等心血管疾病相關(guān)，對病情及預(yù)后評估均有一定價值，但AVP在血液中的t1/2階段會限制其在臨床中應(yīng)用價值［12］。和肽素是AVP原C端的部分肽段，生物學(xué)功能與AVP相似，且可在血液中穩(wěn)定存在，近年研究證實(shí)，和肽素對冠心病、急性心肌梗死病情評估及預(yù)后的預(yù)測價值優(yōu)于腦鈉肽和肌鈣蛋白等［13］。ST2位于人染色體2q12，編碼蛋白包括跨膜型ST2（ST2L）、sST2，是白介素1受體家族成員之一，與共同配體（白介素33）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用［14］。研究表明，心肌牽拉受損時ST2水平明顯升高，其中sST2水平升高較為明顯，其與ST2L競爭結(jié)合白介素33后可消除心臟保護(hù)、心肌重構(gòu)加速、心功能障礙［15］。本研究結(jié)果顯示，PCI后第3天ACS患者血清和肽素、sST2水平低于PCI前1 d，與李正［16］研究結(jié)果基本一致，提示ACS患者PCI前血清和肽素、sST2水平升高；分析其原因可能是ACS激活A(yù)VP相關(guān)神經(jīng)激素途徑，機(jī)體防御體系被建立，導(dǎo)致血清和肽素、sST2水平明顯升高；而行PCI后兩者明顯降低，提示血清和肽素、sST2水平可作為ACS患者PCI效果的重要評估指標(biāo)，也為ACS診療提供新的方向。

本研究結(jié)果顯示，有支架內(nèi)血栓形成、有主要不良心血管事件患者PCI前1 d和PCI后第3天血清和肽素、sST2水平分別高于無支架內(nèi)血栓形成、無主要不良心血管事件者；PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平與ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關(guān)，提示血清和肽素、sST2水平與ACS患者PCI后支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件有關(guān)，二者水平越高則ACS患者PCI后支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

本研究結(jié)果還顯示，PCI后第3天血清和肽素水平預(yù)測ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.830、0.910，PCI后第3天血清sST2水平預(yù)測ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.777、0.807，而PCI后第3天血清和肽素聯(lián)合sST2水平預(yù)測ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.886、0.952，提示PCI后第3天血清和肽素、sST2水平可作為ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的預(yù)測指標(biāo)，且PCI后第3天血清和肽素聯(lián)合sST2水平對ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的預(yù)測價值較高。

綜上所述，ACS患者PCI后血清和肽素、sST2水平明顯降低，而PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平均與ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關(guān)，且PCI后第3天血清和肽素、sST2水平尤其是二者聯(lián)合對ACS患者支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件的預(yù)測價值較高；但本研究為單中心研究，樣本量較小且未分析血清和肽素、sST2水平在ACS患者PCI后支架內(nèi)血栓形成、主要不良心血管事件發(fā)生過程中的具體作用機(jī)制，仍待今后進(jìn)一步深入研究。

作者貢獻(xiàn)：吳玉成進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；桑運(yùn)鋒進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；李云升和張?jiān)鎏眠M(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。