非梗阻性肥厚型心肌病并持續(xù)性心房顫動(dòng)患者規(guī)范口服抗凝藥物治療出現(xiàn)多系統(tǒng)栓塞一例報(bào)道

李曉霞，宋康興

心房顫動(dòng)是肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者常見(jiàn)心律失常類型之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，HCM患者心房顫動(dòng)發(fā)生率是健康人群的4～6倍［1］，且并發(fā)心房顫動(dòng)的HCM患者血栓栓塞發(fā)生率明顯升高、預(yù)后較差［2］。本文報(bào)道了1例非梗阻性HCM并持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，其在規(guī)范口服抗凝藥物基礎(chǔ)上仍先后出現(xiàn)腦、腸系膜上動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及右冠狀動(dòng)脈栓塞，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 現(xiàn)病史 患者，男，67歲，主因“間斷氣促20余年，加重半個(gè)月并伴輕度胸悶、氣促、左下肢水腫”而于2019-06-24入住解放軍總醫(yī)院。患者于1995年出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，經(jīng)心臟超聲檢查診斷為非梗阻性HCM并采用藥物治療（具體藥物、劑量不詳）；2010年出現(xiàn)心房顫動(dòng)并開(kāi)始采用達(dá)比加群（150 mg/次，2次/d）治療；2012年因小腦梗死而改用華法林治療，并將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在1.9～2.8；2013年12月因腦梗死而就診于他院，采用低分子肝素鈣皮下注射1周后出現(xiàn)大面積腦梗死且經(jīng)尿激酶溶栓治療失敗，遂給予華法林3 mg并將INR維持在3.0～3.1。

2015年10月、2017年4月、2017年5月，患者先后3次因夜間不能平臥、胸悶、氣促而入住解放軍總醫(yī)院，經(jīng)藥物治療好轉(zhuǎn)；2017年6月，患者因INR持續(xù)偏高而改用利伐沙班（15 mg/次，1次/d）；2018-03-02，患者由于血壓升高而再次入住解放軍總醫(yī)院，繼續(xù)采用利伐沙班（15 mg/次，1次/d）治療，住院期間（2018-03-14）出現(xiàn)腸系膜上動(dòng)脈及左腎動(dòng)脈栓塞，經(jīng)禁食、抗生素、床旁血液濾過(guò)、抗凝（停利伐沙班，那屈肝素橋接后改為華法林）等治療后好轉(zhuǎn)、出院，并繼續(xù)口服華法林；2018年9月患者因胸悶、氣促而入住解放軍總醫(yī)院，經(jīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)并繼續(xù)采用華法林進(jìn)行抗凝。

1.2 既往史 高血壓病史21年，曾口服苯磺酸氨氯地平、纈沙坦、美托洛爾進(jìn)行降壓治療但效果不佳；糖尿病病史10年，現(xiàn)口服阿卡波糖控制血糖且血糖控制效果尚可；慢性腎功能不全病史4年；痛風(fēng)病史12年。

1.3 入院查體 體溫36.3 ℃，脈搏53次/min，呼吸頻率18次/min，血壓130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識(shí)清，雙肺呼吸音清且未聞及干、濕啰音，心率81次/min、律不齊，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，腹平坦、無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，左下肢輕度水腫，左側(cè)肢體偏癱、肌力0級(jí)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 尿素升高（17.9 mmol/L，參考范圍：1.8～7.5 mmol/L），肌酐升高（216.8 μmol/L，參考范圍：30～110 μmol/L），二氧化碳結(jié)合力降低（19.7 mmol/L，參考范圍：20.2～30.0 mmol/L），肌紅蛋白升高（140.9 μg/L，參考范圍：0～75 μg/L），N末端腦鈉肽前體升高（4 453.0 ng/L，參考范圍：0～150 ng/L）；血?dú)夥治鲋笜?biāo)：pH值為7.24，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）為26 mm Hg，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）為90 mm Hg，K+為5.6 mmol/L，HCO3-為11.1 mmol/L、堿剩余（BE）為16.3 mmol/L，動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）為95%；凝血功能指標(biāo)：INR為2.83，血漿D-二聚體水平為0.15 mg/L；血小板聚集功能指標(biāo)：二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率為80.5%，花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率為33.1%；自身抗體譜檢測(cè)結(jié)果為陰性；抗磷脂抗體篩查結(jié)果正常；易栓因素基本正常；華法林基因型：CYP2C9*3（I359L，A→C）AA（*1/*1）、VKORC1（G-1639A）AA，未見(jiàn)異常。

1.5 輔助檢查結(jié)果 心電圖檢查結(jié)果示心房顫動(dòng)、左心室肥厚；胸部CT檢查結(jié)果示左肺下葉纖維灶、心包少量積液、左心增大、冠狀動(dòng)脈鈣化；心臟超聲檢查結(jié)果示非梗阻性HCM，室間隔最厚處約為22 mm、位于中段，主動(dòng)脈瓣瓣口最大流速（Vmax）為1.4 m/s，左心室流出道流速為0.6 m/s，左心房擴(kuò)大，主動(dòng)脈瓣、右房室瓣、肺動(dòng)脈瓣輕度反流，左心室舒張功能輕度減低、射血分?jǐn)?shù)（EF）為53%；動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果示心房顫動(dòng)、室性期前收縮，ST-T改變，R-R間期＞2.0 s共50次、最長(zhǎng)為2.6 s；雙下肢靜脈超聲檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常；雙下肢動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果示雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化、右下肢動(dòng)脈頻譜異常，考慮近心端（髂動(dòng)脈水平）重度狹窄可能性大。

1.6 診斷 （1）非梗阻性HCM，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅳ級(jí)，持續(xù)性心房顫動(dòng)；（2）代謝性酸中毒；（3）高血壓3級(jí)（很高危）；（4）高脂血癥；（5）2型糖尿病；（6）慢性腎功能不全；（7）痛風(fēng)；（8）陳舊性腦梗死；（9）腸系膜上動(dòng)脈栓塞（陳舊）；（10）左腎動(dòng)脈栓塞（陳舊）。

1.7 病情變化及治療 患者本次入院后給予華法林抗凝（INR維持在2.1～2.8）、糾正酸中毒、護(hù)腎、利尿、降壓、降糖、調(diào)脂等治療，經(jīng)治療患者胸悶、氣促癥狀緩解，下肢水腫減輕，酸中毒糾正。2019-07-08 8:17患者突發(fā)惡心并伴有冷汗，檢測(cè)血壓為74/45 mm Hg，心率36次/min，急查心電圖發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)伴三度房室傳導(dǎo)阻滯、下壁導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.05～0.20 mV，采用異丙腎上腺素、多巴胺、阿托品等進(jìn)行搶救，并在征得患者家屬同意后行急診冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果示左冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)明顯狹窄（見(jiàn)圖1A、B），右冠狀動(dòng)脈近端局限性狹窄、血栓影50%（見(jiàn)圖2A、B）；行右冠狀動(dòng)脈光學(xué)相干斷層成像（OCT）檢查見(jiàn)多處鈣化斑塊、多個(gè)鈣化小結(jié)（最小面積為5.44 mm2），考慮患者為突發(fā)右冠狀動(dòng)脈栓塞所致心肌梗死，繼續(xù)給予華法林抗凝治療并將INR維持在2.5～3.0。2019-08-01，患者行左心耳封堵術(shù)，術(shù)中見(jiàn)左心耳為菜花形、多分葉（見(jiàn)圖3A），左心耳開(kāi)口處直徑約為29 mm，遂置入33 mm Watchman封堵器（下葉）及30 mm Watchman封堵器（上葉）（見(jiàn)圖3B），手術(shù)成功（見(jiàn)圖3C）。術(shù)后患者病情穩(wěn)定，繼續(xù)服用華法林抗凝治療并于2019-08-24出院。

2 討論

研究表明，HCM患者心房顫動(dòng)發(fā)生率較高，而并發(fā)心房顫動(dòng)的HCM患者卒中及系統(tǒng)性栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［3-5］；ROWIN等［6］研究結(jié)果顯示，未接受抗凝治療的HCM并心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件發(fā)生率為14%?，F(xiàn)行指南推薦HCM并心房顫動(dòng)患者終身口服抗凝藥物且無(wú)需采用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估卒中/栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7-10］，華法林是HCM并心房顫動(dòng)患者抗凝治療的首選藥物，而新型口服抗凝藥（NOAC）可作為華法林的替代藥物［8］。

圖1 左冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果Figure 1 Left coronary artery angiography results

圖2 右冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果Figure 2 Right coronary artery angiography results

圖3 左心耳造影結(jié)果及封堵術(shù)Figure 3 Angiography results and transcatheter closure of left auricle

本例患者最終確診為非梗阻性HCM并持續(xù)性心房顫動(dòng)，而其雖經(jīng)規(guī)范口服抗凝藥物（包括達(dá)比加群、華法林、利伐沙班）治療，但仍先后出現(xiàn)腦、腸系膜上動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、右冠狀動(dòng)脈栓塞：患者服用達(dá)比加群（150 mg/次，2次/d）兩年后出現(xiàn)小腦梗死，服用華法林（INR維持在1.9～2.8）1年后出現(xiàn)大面積腦栓塞，服用利伐沙班（15 mg/次，1次/d）9個(gè)月后于住院期間出現(xiàn)腸系膜上動(dòng)脈及左腎動(dòng)脈栓塞，再次服用華法林（INR維持在2.1～2.8）15個(gè)月后于住院期間出現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈栓塞。需要注意的是，本例患者腸系膜上動(dòng)脈及左腎動(dòng)脈栓塞、右冠狀動(dòng)脈栓塞均出現(xiàn)在住院期間，即在密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能且患者服藥依從性較好的情況下仍不可避免地出現(xiàn)了多系統(tǒng)栓塞。

本例患者易栓因素（包括血漿蛋白S、血漿蛋白C、狼瘡抗凝血因子、血漿游離蛋白S、狼瘡抗凝物）、自身抗體譜、抗磷脂抗體均未見(jiàn)明顯異常，華法林基因型為CYP2C9*3（I359L，A→C）AA（*1/*1）、VKORC1（G-1639A）AA，亦屬正常，那么本例患者先后多次出現(xiàn)栓塞事件的原因是什么？易栓體質(zhì)、華法林基因突變、NOAC劑量不足或抗凝強(qiáng)度不夠？《利伐沙班應(yīng)用中國(guó)專家建議》推薦利伐沙班15 mg/次、1次/d用于肌酐清除率（Ccr）為30～49 ml/min的患者［11］，查本例患者Ccr為48.3 ml/min，因此其利伐沙班用量（15 mg/次，1次/d）是合理、恰當(dāng)?shù)模o(wú)利伐沙班用量不足的問(wèn)題。關(guān)于NOAC的抗凝強(qiáng)度，由于目前臨床上尚無(wú)較實(shí)用的凝血酶活性及Ⅹa因子活性受抑制強(qiáng)度的定量分析方法［12］，因此《利伐沙班應(yīng)用中國(guó)專家建議》指出，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)可定性反映血中達(dá)比加群的存在，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)可定性反映血中利伐沙班或其他Ⅹa因子抑制劑的存在［11］。本例患者服用利伐沙班期間測(cè)定的血漿抗Ⅹa因子活性為26.92 μg/L，提示利伐沙班是有效的。此外，由于本例患者并非易栓體質(zhì)，因此華法林及NOAC能起到抗凝作用。

左心耳內(nèi)部具有發(fā)達(dá)的梳狀肌和肌小梁結(jié)構(gòu)，心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)血流易停滯于其中并形成血栓；有研究表明，心房顫動(dòng)患者90%的血栓栓子來(lái)源于左心耳［13-14］。本例患者左心耳造影結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心耳呈菜花形、多分葉且開(kāi)口處直徑達(dá)29 mm，后行左心耳封堵術(shù)并分別于下葉、上葉各置入1枚封堵器方達(dá)到理想的封堵效果，鑒于本例患者在抗凝藥物起效情況下仍反復(fù)出現(xiàn)栓塞事件，因此綜合考慮其原因可能與患者左心耳血栓形成有關(guān)，遂建議患者術(shù)后繼續(xù)服用華法林進(jìn)行抗凝治療，目前本例患者尚在隨訪中，長(zhǎng)期預(yù)后有待進(jìn)一步觀察。