為何首支登革熱疫苗只適用于感染過(guò)的少兒？

東宇

日前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了第一支登革熱疫苗，但該疫苗卻只適用于曾經(jīng)感染過(guò)病毒的少兒，這是為什么呢？

FDA批準(zhǔn)第一支登革熱疫苗

登革熱是世界上最常見(jiàn)的一種蚊媒傳染病，主要由埃及伊蚊傳播。在過(guò)去的30年間，這些可惡的蚊子讓登革熱在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率增加了30倍，被感染人數(shù)可達(dá)到3.9億。

并不是每個(gè)人在感染病毒后都會(huì)發(fā)病，只有四分之一的人會(huì)出現(xiàn)頭痛、全身肌肉、 骨髓及關(guān)節(jié)痛等典型登革熱癥狀，部分患者可出現(xiàn)皮疹、出血傾向和淋巴結(jié)腫大等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)劳觥ｋm然即使住院并接受治療能夠挽救患者的生命，但每年仍有超過(guò)2萬(wàn)人死于登革熱，其中大部分都是兒童。登革熱不僅發(fā)生于熱帶國(guó)家——2005年～2015年間，大陸地區(qū)累計(jì)報(bào)告近6萬(wàn)例登革熱病例，多發(fā)生于南方地區(qū)。如廣東省自1990年以來(lái)，每年都有病例報(bào)告。

登革熱疫苗早在1929年以前就開(kāi)始發(fā)展，但阻礙重重。不過(guò)近日，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)第一款登革熱疫苗Dengvaxia上市，該疫苗是一種四價(jià)嵌合體的活體減毒性病毒疫苗，可用于曾被感染過(guò)登革病毒（1、2、3和4型）的9歲～16歲青少年的預(yù)防。

為什么只能給感染過(guò)的少兒接種？

不難注意到，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)該疫苗時(shí)表示——該疫苗只能應(yīng)用于已感染過(guò)登革熱病毒的少兒。首先，該疫苗屬于減毒疫苗，也就是說(shuō)，對(duì)于從未感染過(guò)登革熱病毒的孩子來(lái)說(shuō)，疫苗中的毒株仍然有導(dǎo)致他們感染的風(fēng)險(xiǎn)。其次，對(duì)于大多數(shù)病毒感染來(lái)說(shuō)，第二次感染的情況往往比第一次溫和得多;但登革熱病毒恰恰相反，二次感染的致死率要比首次感染高得多：比如從母體獲得登革熱抗體的新生嬰兒，再度感染其他血清型的登革熱病毒后，死亡的風(fēng)險(xiǎn)反而更高。在上世紀(jì)50年代，也就是登革熱病例剛剛在亞洲出現(xiàn)的時(shí)候，正是這種“二次感染更嚴(yán)重”的特性讓人們一度以為出現(xiàn)了一種新病毒——究竟是因?yàn)椴《咀儺惲耍窟€是免疫系統(tǒng)后勁不足？

為了弄清楚這個(gè)問(wèn)題，一名叫做Scott B. Halstead的年輕軍醫(yī)用登革熱病毒分兩次感染了118只猴子。他發(fā)現(xiàn)，那些兩次感染了不同血清型病毒的猴子體內(nèi)的病毒載量，要比兩次感染了相同血清型病毒的猴子高得多。4年之后，他將這種現(xiàn)象命名為——抗體依賴性增強(qiáng)（ADE）。如果某患者首次感染了登革熱病毒1型，免疫產(chǎn)生的抗體會(huì)在體內(nèi)留存幾年甚至幾十年。一旦該患者再度感染了2、3、4型中的其中一種，1型病毒的抗體反而會(huì)加速新感染病毒的增殖。

為什么會(huì)出現(xiàn)“抗體依賴性增強(qiáng)”？

嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，登革熱病毒是一串被包裹在蛋白質(zhì)膠囊的核糖核酸，其表面有一束特征性的突起。在第一次病毒感染期間，免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞會(huì)分泌一種叫做免疫球蛋白G（IgG）的抗體，能夠與病毒表面的突起聯(lián)結(jié)在一起。通過(guò)這種聯(lián)結(jié)，抗體能夠把病毒傳遞給一種叫做“巨噬細(xì)胞”的免疫細(xì)胞。顧名思義，巨噬細(xì)胞就是能夠吞噬病毒的細(xì)胞，一旦病毒與抗體連在了一起，就會(huì)被巨噬細(xì)胞捕獲并吞噬掉。

當(dāng)病毒被徹底消滅后，分泌抗體的B細(xì)胞即進(jìn)入休眠狀態(tài)。一旦機(jī)體再次感染其他血清型的登革熱病毒，這些B細(xì)胞就會(huì)被喚醒，并分泌完全相同的抗體。雖然首次感染后產(chǎn)生的抗體也能夠與其他血清型的病毒結(jié)合，并將病毒傳送給巨噬細(xì)胞，但是由于抗體與抗體并不是對(duì)應(yīng)的，所以這種結(jié)合并不牢固，病毒能夠掙脫抗體而逃逸，并在血液中大量增殖，從而引起嚴(yán)重癥狀，甚至導(dǎo)致死亡。

向更安全的疫苗進(jìn)發(fā)

在近期的一項(xiàng)臨床研究中，研究者對(duì)Dengvaxia的效力進(jìn)行了驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于以往曾經(jīng)感染過(guò)登革熱的孩子來(lái)說(shuō)，疫苗在預(yù)防感染方面是非常有效的。但是，對(duì)于以往未曾感染過(guò)登革熱疫苗的孩子來(lái)說(shuō)，則更有可能在幾年后感染并出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。另外，在2歲～8歲期間接種疫苗的效果要遠(yuǎn)優(yōu)于在9歲～16歲期間接種。雖然該疫苗的有效性得到了驗(yàn)證，但是疫苗中的減毒毒株卻仍像塊石頭，懸在人們的頭上。

目前為止，至少還有兩種登革熱疫苗正在開(kāi)放當(dāng)中。有專家表明，其中由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）研發(fā)的登革熱疫苗已經(jīng)被證明達(dá)到了人類臨床前功效和安全性所需的幾乎所有目標(biāo)，但該疫苗尚未接受大型臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)。這就意味著距離疫苗的上市可能還需要幾年的時(shí)間。還有研究者把目光放在了登革熱疫苗快速檢測(cè)的研發(fā)上——如果能有一種方法迅速地測(cè)試出哪些人曾經(jīng)感染過(guò)登革熱病毒，不是就簡(jiǎn)單多了嗎？不論怎樣，只有讓疫苗變得更加安全，才能更有效地起到預(yù)防病毒感染的作用。