兒童型濾泡性淋巴瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）起源于生發(fā)中心B細(xì)胞，是最常見(jiàn)的惰性非霍奇金淋巴瘤，中老年人多見(jiàn)，易復(fù)發(fā)和進(jìn)展[1]，兒童的濾泡性淋巴瘤罕見(jiàn)。2016年WHO最終修訂版中已將兒童型濾泡性淋巴瘤（pediatric-type follicular lymphoma，PTFL）確認(rèn)為非霍奇金淋巴瘤的一種亞型[2]。國(guó)外近幾十年僅幾組小樣本報(bào)道，國(guó)內(nèi)近十余年僅幾例病例報(bào)道。本文將對(duì)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2例PTFL患者進(jìn)行討論。

病例1：男，13歲，以“發(fā)現(xiàn)右頸部腫物5個(gè)月”為主訴收入鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?；颊哂?018年2月無(wú)明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右頸部腫物，無(wú)壓痛，腫物無(wú)增大。后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，彩超示：雙頸部多發(fā)低回聲包塊，左頸約18 mm×8 mm、16 mm×7 mm，右頸約61 mm×30 mm、22 mm×16 mm。既往史無(wú)異常。本院檢查血常規(guī)、肝腎功能無(wú)異常，LDH、β2微球蛋白正常。體檢：雙側(cè)頸部可捫及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，固定，無(wú)壓痛，余淺表淋巴結(jié)未觸及。CT示：右側(cè)頸部Ⅱ區(qū)巨大團(tuán)塊影，雙側(cè)頸部Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ區(qū)及雙側(cè)鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)，考慮淋巴瘤可能性大。2018年6月于本院在全麻下行右頸深部腫物切除術(shù)。術(shù)后病理考慮兒童型濾泡性淋巴瘤，將組織切片送至北京大學(xué)第三醫(yī)院會(huì)診后，免疫組織化學(xué)示：ALK（-），Bcl-2（-），Bcl-6（+），CD3（-），CD5（-），CD10（部分+），CD20（+），CD21（FDC+），CD23（FDC殘留），CD30（-），CD43（-），CD79a（+），EMA（-），Ki-67（熱點(diǎn)區(qū)+85%），MUM-1（-），p53（+，野生型），S-100（-），TDT（-），EBV-EBER（-）。診斷：非霍奇金淋巴瘤Ⅱ期，濾泡性淋巴瘤3b級(jí)，侵及鼻咽部、頸部淋巴結(jié)，F(xiàn)LIPI評(píng)分為1分。骨穿結(jié)果示骨髓未累及。2018年7、8月于本院分別給予CHOP方案化療2個(gè)療程：環(huán)磷酰胺（CTX）1 200 mg d1，長(zhǎng)春新堿（VCR）2 mg d1，表柔比星（EPI）120 mg d2，潑尼松（PDN）100 mg d1～5。2018年8～11月在CHOP方案基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗（美羅華）600 mg，化療過(guò)程順利，平穩(wěn)出院。6個(gè)療程后復(fù)查PET-CT，療效評(píng)估評(píng)達(dá)到CR，遂出院，定期隨訪中（圖1～3）。

圖1 病例1：B細(xì)胞淋巴瘤

圖2 病例1：Bcl-2基因檢測(cè)：Bcl-2斷裂基因陰性

圖3 病例1：C-myc基因檢測(cè)：C-myc斷裂陰性

病例2：男，18歲，以“發(fā)現(xiàn)右頸部腫物2個(gè)月余”為主訴收入鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?；颊哂?018年10月發(fā)現(xiàn)右頸部腫塊，約黃豆大小，質(zhì)硬、表面光滑、無(wú)壓痛。1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腫塊進(jìn)行性增大，伴輕微壓痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理考慮濾泡性淋巴瘤。本院檢查血常規(guī)、肝腎功能無(wú)異常。體檢：右頸部可觸及一腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，固定，無(wú)壓痛，余淺表淋巴結(jié)未及。PET-CT示：1）濾泡性淋巴瘤活檢術(shù)后，右側(cè)上頸部皮下及肌間隙見(jiàn)絮狀密度增高影及略低密度影，代謝稍增高，考慮術(shù)后改變；2）頸部雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ區(qū)多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影，代謝稍增高，疑淋巴瘤浸潤(rùn)；頸部雙側(cè)Ⅰ區(qū)、雙側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影，代謝未見(jiàn)異常，考慮多發(fā)淋巴結(jié)良性增大；3）右側(cè)梨狀窩代謝增高；鼻咽頂后壁及口咽兩側(cè)壁稍增厚，代謝增高，炎性病變可能性大。免疫組織化學(xué)示：PAX-5（+），CD20（+），CD10（+），Bcl-6（+），Ki-67（80%），IgD（+）。診斷：非霍奇金淋巴瘤Ⅱ期，兒童型濾泡性淋巴瘤3a級(jí)，侵及雙側(cè)頸部淋巴結(jié)，F(xiàn)LIPI評(píng)分為1分。FISH檢測(cè)示：C-myc斷裂陰性；Bcl-2斷裂基因陰性；Bcl-6斷裂基因陰性。骨穿結(jié)果示骨髓未累及。于2018年11、12月及2019年1、2月分別給予6個(gè)療程R-CHOP方案化療：美羅華700 mg d0，環(huán)磷酰胺（CTX）1 200 mg d1，長(zhǎng)春地新（VDS）4 mg d1，表柔比星（EPI）120 mg d2，潑尼松（PDN）100 mg d1～5。化療4個(gè)療程后復(fù)查CT，療效評(píng)估達(dá)到CR。目前患者化療完畢出院，進(jìn)一步隨訪中（圖4，5）。

圖4 病例2：Bcl-2基因檢測(cè)：Bcl-2斷裂基因陰性

圖5 病例2：化療4個(gè)周期后復(fù)查CT：頸部、縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)，較前相仿

小結(jié) PTFL多發(fā)生于3～18歲的兒童和青少年，偶見(jiàn)于成人，男性顯著多于女性，發(fā)病率低，臨床分期低[2]。Oschlies等[3]報(bào)道NHL-BFM臨床試驗(yàn)的PTFL患者25例，其中男性17例，女性8例，男女比例約2：1，中位年齡11歲，其中Ⅰ期9例，Ⅱ期16例。Louissaint等[4]報(bào)道26例PTFL病例，其中4～18歲16例，均為男性，中位年齡15歲；＞18歲10例，男女比例為4：1；Ⅰ期23例，Ⅱ期及以上3例。本研究2例患者分別為13歲和8歲，分期均為Ⅱ期。

PTFL最常見(jiàn)受累部位為頭頸部淋巴結(jié)，也可表現(xiàn)為許多部位的結(jié)外浸潤(rùn)，包括睪丸、腮腺、肝、脾、腎臟、縱隔以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。Lorsbach等[5]報(bào)道23例PTFL中，頭頸部淋巴結(jié)受累14例，腎和附睪受累2例。Liu等[6]報(bào)道26例PTFL患者中，頭頸部淋巴結(jié)受累17例，睪丸受累4例，腹股溝淋巴結(jié)受累5例。目前PTFL患兒鮮見(jiàn)骨髓受累病例[2-3，5-6]。本研究2例患者受累部位均為頸部淋巴結(jié)，未累及其他部位。

PTFL組織形態(tài)學(xué)特征與成人FL相似，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或者完全破壞，膨脹性大濾泡，生發(fā)中心擴(kuò)大，腫瘤細(xì)胞形態(tài)呈獨(dú)特的母細(xì)胞性，具有分散的染色質(zhì)和不明顯的核仁，可見(jiàn)“星空現(xiàn)象”，組織學(xué)分級(jí)較高。張帆等[7]報(bào)道1例17歲男性PTFL患者，病理組織鏡下可見(jiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被大小不等腫瘤性濾泡替代，大部分濾泡套區(qū)消失，可見(jiàn)“星空現(xiàn)象”，腫瘤細(xì)胞中有較多中心母細(xì)胞，可見(jiàn)成對(duì)出現(xiàn)的FDC。Louissaint等[4]報(bào)道27例年齡40歲以下FL患者病理切片中，可見(jiàn)多種組織學(xué)形態(tài)。

PTFL的Bcl-2蛋白表達(dá)率低，呈弱陽(yáng)性或陰性，t（14；18）（q32；q21）重排為陰性[7-9]。Swerdlow等[8]報(bào)道7例PTFL病例中，僅2例Bcl-2蛋白表達(dá)弱陽(yáng)性。Louissaint等[4]報(bào)道16例病例中，僅1例患者Bcl-2蛋白陽(yáng)性。在成人FL中，特征性分子表達(dá)t（14；18）（q32；q21）染色體異位，致使免疫球蛋白重鏈基因的啟動(dòng)子異位至Bcl-2基因鄰近，導(dǎo)致Bcl-2蛋白的過(guò)度表達(dá)和細(xì)胞凋亡的抑制，臨床表現(xiàn)為一種低度增殖性腫瘤細(xì)胞的緩慢累積，故成人FL中Bcl-2蛋白表達(dá)幾乎均為陽(yáng)性。本研究2例患者病例報(bào)告中，Bcl-2蛋白表達(dá)均為陰性，符合文獻(xiàn)報(bào)道。

Schmidt等[10-13]綜合分析41例PTFL患者的基因，在33例中觀察到TNFRSF14和（或）MAK2P1基因的突變，其中8例患者2個(gè)基因均有突變，表明TNFRSF14和MAK2P1是PTFL中最常見(jiàn)的遺傳改變，并且在大多數(shù)情況下獨(dú)立發(fā)生，表明這兩種突變可能在PTFL形成中起重要作用。

在治療方面，PTFL患者可采取單純手術(shù)切除，或聯(lián)合化療，也可采取單純化療或聯(lián)合放療，也有研究[14]主張采取臨床觀察。對(duì)疾病處于Ⅰ期且病變局限的患者，可采取單純手術(shù)切除浸潤(rùn)組織。Choi等[15]報(bào)道1例16歲男性患者，原發(fā)于腮腺的PTFL，僅經(jīng)手術(shù)切除腮腺后，無(wú)復(fù)發(fā)及進(jìn)展，預(yù)后良好。對(duì)于級(jí)別較低且淋巴結(jié)完整切除的PTFL患者，部分主張“觀察和等待”的策略，也可采用低劑量化療，通常預(yù)后較好，且復(fù)發(fā)率低[16-17]。Oschlies等[3]報(bào)道25例PTFL患者中，所有患者均進(jìn)行化療，隨訪中發(fā)現(xiàn)僅1例復(fù)發(fā)，5年無(wú)病生存率大于90%。Liu等[6]報(bào)道26例PTFL患者中，除失訪患者外，2例患者進(jìn)行手術(shù)切除，12例患者進(jìn)行單純化療或聯(lián)合放療，3例患者僅進(jìn)行臨床觀察，無(wú)病生存期最長(zhǎng)達(dá)8年。PTFL患者疾病多處于Ⅰ或Ⅱ期，不侵犯骨髓，組織學(xué)分級(jí)較高（常為2級(jí)或3級(jí)），但預(yù)后良好[3-4，9]。

PTFL是FL的一類少見(jiàn)亞型，多見(jiàn)于兒童和青少年，成人中也可發(fā)生，男性多見(jiàn)。疾病多表現(xiàn)為高組織學(xué)分級(jí)，低臨床分期，大多首發(fā)于頭頸部淋巴結(jié)。PTFL患者的Bcl-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率低，t（14；18）（q32；q21）基因重排為陰性。TNFRSF14和（或）MAK2P1的基因突變是PTFL中最常見(jiàn)的遺傳改變，在PTFL形成中起重要作用。治療方面，可采取單純手術(shù)切除浸潤(rùn)部位，也可聯(lián)合小劑量化療或放療，也可采取“觀察和等待”的策略，預(yù)后良好。