加味門冬清肺飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎氣陰兩虛證臨床研究

吳英萍 吳小翠 張永杰

摘要：目的 ?觀察加味門冬清肺飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎氣陰兩虛證臨床療效。方法 ?采用隨機(jī)數(shù)字表法將70例患者分為治療組和對照組各35例。對照組予左甲狀腺素鈉片，每次12.5 μg，每日1次，口服;治療組在對照組基礎(chǔ)上予加味門冬清肺飲，每日1劑，每日2次，口服。2組均連續(xù)治療3個月。評價2組臨床療效，觀察2組治療前后甲狀腺體積、中醫(yī)癥狀積分及血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、免疫球蛋白G4（IgG4）水平，監(jiān)測2組不良反應(yīng)。結(jié)果 ?治療組總有效率為91.4%（32/35），對照組為74.3%（26/35），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后甲狀腺體積明顯縮?。≒<0.01）;2組治療后比較，治療組甲狀腺體積明顯小于對照組（P<0.01）。與本組治療前比較，2組治療后FT3、FT4、TPOAb、TGAb、IgG4水平及中醫(yī)癥狀積分明顯下降，TSH水平明顯上升（P<0.01）;2組治療后比較，治療組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P<0.01）。2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 ?加味門冬清肺飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎氣陰兩虛證臨床療效顯著，安全性較高，其機(jī)制可能與下調(diào)患者自身抗體、IgG4水平，降低免疫反應(yīng)，縮小甲狀腺體積相關(guān)。

關(guān)鍵詞：加味門冬清肺飲;橋本甲狀腺炎;甲狀腺自身抗體

中圖分類號：R259.81 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）11-0027-04

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of modified Mendong Qingfei Decoction combined with levothyroxine sodium tablets for Hashimoto's thyroiditis with qi-yin deficiency syndrome. Methods Totally 70 patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 35 cases in each group. The control group was given levothyroxine sodium tablets， 12.5 μg per time， once a day， orally， while the treatment group was given modified Mendong Qingfei Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for three months. The clinical efficacy in the two groups was evaluated. Thyroid volume， TCM symptom scores， free triiodothyronine （FT3）， free tetraiodothyroxine （FT4）， thyroid stimulating hormone （TSH）， thyroid peroxidase antibody （TPOAb）， thyroglobulin antibody （TGAb） and serum immunoglobulin G4 （IgG4） levels of both groups before and after treatment were observed. Adverse reactions of both groups were monitored. Results The total effective rate was 91.4% （32/35） in the treatment group and 74.3% （26/35） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the thyroid volume decreased after treatment in both groups; After treatment， the thyroid volume in the treatment group was significantly smaller than that in the control group （P<0.01）. Compared with before treatment， the FT3， FT4， TPOAb， TGAb， IgG4 levels and TCM symptom scores were all reduced significant in the groups， while the TSH levelsincreased significantly （P<0.01）; After treatment， the above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group （P<0.01）. No serious adverse reactions occurred in both groups. Conclusion Modified Mendong Qingfei Decoction combined with levothyroxine sodium tablets have confirmed clinical efficacy for the treatment of Hashimoto's thyroiditis with qi-yin deficiency syndrome， with high safety. Its mechanism may be related to down-regulating patients' autoantibodies and IgG4 levels， reducing immune response， and reducing thyroid volume.

Keywords： modified Mendong Qingfei Decoction; Hashimoto's thyroiditis; thyroid autoantibodies

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是自身免疫性甲狀腺疾病最為常見的形式，女性發(fā)病率高于男性[1-2]。HT的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，甲狀腺自身抗體與免疫球蛋白G4（IgG4）在HT的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[3-4]。目前西醫(yī)治療HT的藥物多針對病因?yàn)橹鳎缂谞钕偌に?，但長期服用并發(fā)癥較多。中醫(yī)藥治療HT有一定優(yōu)勢[5]。筆者采用自擬加味門冬清肺飲治療HT氣陰兩虛證，觀察其對患者中醫(yī)癥狀積分、甲狀腺體積大小、甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體及血清IgG4的影響，現(xiàn)報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2017年1月-2018年12月海南省中醫(yī)院（以下簡稱“本院”）HT患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各35例。治療組男6例，女29例;年齡25～63歲，平均年齡（42.92±3.28）歲;病程最短3.7個月，最長5年，平均（2.14±0.39）年。對照組男8例，女27例;年齡24～65歲，平均年齡（42.13±3.09）歲;病程最短4.2個月，最長5年，平均（2.31±0.64）年。2組患者年齡、性別、病程、甲狀腺體積、中醫(yī)癥狀積分及血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、IgG4水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準(zhǔn)（[2018]12號）。

1.2 ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[6]制定HT診斷標(biāo)準(zhǔn)：彌漫性甲狀腺腫大、質(zhì)地硬，血清TPOAb、TGAb陽性。同時具備以上條件即可確診。

1.3 ?中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①急躁易怒;②口燥咽干;③氣短懶言，乏力倦怠;④五心煩熱。次癥：①心悸;②失眠多夢;③自汗盜汗;④大便干結(jié)或溏薄。舌脈：舌色淡紅或紅，苔少，脈虛數(shù)或弦細(xì)。滿足主癥3項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，參考舌脈即可辨證。

1.4 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～65歲;③患者對本研究知情，并自愿簽署知情同意書。

1.5 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①有嚴(yán)重肝、腎等其他重要臟器功能衰竭;②甲狀腺癌患者。

1.6 ?剔除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差不能配合研究者;②用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③因病情突發(fā)需終止研究者。

1.7 ?治療方案

對照組予左甲狀腺素鈉片（Merck KGaA公司，批號227739），每次12.5 μg，每日1次，口服。治療組在對照組基礎(chǔ)上予加味門冬清肺飲，藥物組成：黃芪15 g，太子參20 g，麥冬10 g，玄參10 g，牡蠣（先煎）20 g，浙貝母10 g，海浮石10 g，牡丹皮10 g，地骨皮10 g，炙鱉甲（先煎）10 g，夏枯草10 g，郁金10 g，甘草5 g。每日1劑，水煎，分2次溫服。2組均連續(xù)治療3個月。

1.8 ?觀察指標(biāo)

1.8.1 ?甲狀腺體積

于治療前后采用甲狀腺彩超檢測甲狀腺體積。

1.8.2 ?實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于治療前后清晨抽取患者空腹靜脈血10 mL，3500 r/min離心10 min。采用放射免疫法檢測血清FT3、FT4、TSH（試劑盒由山東美信生物科技有限公司提供），采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測TPOAb、TGAb（試劑盒由天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰咎峁?，采用雙抗體夾心法檢測IgG4（試劑盒由廈門慧嘉生物科技有限公司提供）。

1.8.3 ?中醫(yī)癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定中醫(yī)癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)。按照癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。各項(xiàng)癥狀得分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.8.4 ?安全性指標(biāo)

于治療前后檢測2組血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖，并觀察不良反應(yīng)。

1.9 ?療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：癥狀基本消失，積分減分率≥95%;顯效：癥狀顯著緩解，70%≤積分減分率<95%;有效：癥狀明顯緩解，30%≤積分減分率<70%;無效：癥狀未緩解或加重，治療前后積分減分率<30%。積分減分率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.10 ?統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以

±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn);等級計數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?2組臨床療效比較

治療組總有效率為91.4%（32/35），對照組為74.3%（26/35），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?2組治療前后甲狀腺體積比較

與本組治療前比較，2組治療后甲狀腺體積明顯縮?。≒<0.01）;2組治療后比較，治療組甲狀腺體積明顯小于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3 ?2組治療前后甲狀腺功能比較

與本組治療前比較，2組治療后FT3、FT4水平明顯升高，TSH水平明顯下降（P<0.01）;2組治療后比較，治療組FT3、FT4水平明顯高于對照組，TSH水平明顯低于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4 ?2組治療前后血清甲狀腺自身抗體及免疫球蛋白G4水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血清TPOAb、TGAb、IgG4水平明顯下降（P<0.01）;2組治療后比較，治療組TPOAb、TGAb、IgG4水平明顯低于對照組（P<0.01）。見表4。

2.5 ?2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯降低（P<0.01）;2組治療后比較，治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組（P<0.01）。見表5。

2.6 ?2組安全性評價

研究期間對照組出現(xiàn)心律不齊2例、嘔吐1例，對癥處理后未再出現(xiàn)。治療組短暫心悸1例，自行緩解。2組均未發(fā)生嚴(yán)重肝、腎功能損害及嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 ?討論

HT是一個明確的臨床病理實(shí)體，以甲狀腺腫和血清甲狀腺自身抗體陽性為特征，其發(fā)病機(jī)制仍不明確。HT可分為2種獨(dú)特的亞型，IgG4甲狀腺炎和非IgG4甲狀腺炎，2種亞型表現(xiàn)出不同的臨床特征。IgG4甲狀腺炎是HT的一種快速進(jìn)展型，其病程較短[9]，血清IgG4水平明顯上升，IgG4甲狀腺炎與快速進(jìn)展、亞臨床甲狀腺功能減退、循環(huán)抗體水平較高和更彌漫的低回聲間的聯(lián)系更為密切，它參與更為強(qiáng)烈的自身免疫反應(yīng)和炎性改變，導(dǎo)致甲狀腺組織纖維化[10]。因此，調(diào)控HT患者自身免疫抗體及血清IgG4水平對防治HT有重要意義。

近年來，中醫(yī)藥治療HT已取得較好療效。李敘穎等[11]采用軟堅消癭顆粒治療肝郁脾虛型HT大鼠，發(fā)現(xiàn)該方可抑制TLRs/MyD88/NF-κB信號通路，從而抑制甲狀腺細(xì)胞凋亡。陳曉明等[12]運(yùn)用加味參苓白術(shù)散治療HT療效顯著，且優(yōu)于單純甲狀腺素治療。鐘欣嬋等[13]研究發(fā)現(xiàn)疏肝清熱方可改善HT患者的抗體水平及臨床癥狀。

HT屬中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇，主要表現(xiàn)為氣短懶言、乏力倦怠、易怒、咽干等癥，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該病主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛證多以氣陰兩虛為主，夾雜氣郁、痰凝、血瘀等實(shí)證病理產(chǎn)物。加味門冬清肺飲是在李東垣治痿病方門冬清肺飲的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減而成，原方由麥冬、人參、黃芪、五味子、當(dāng)歸身、紫草、白芍、甘草組成，益氣養(yǎng)陰潤燥、養(yǎng)肺胃止痿。HT氣陰兩虛證患者多氣虛無力導(dǎo)致氣血津液運(yùn)行緩慢，痰瘀內(nèi)生，痰凝頸部故致癭瘤，痰凝血瘀內(nèi)郁化火灼傷津液，加重陰虛病情，故治療多以益氣養(yǎng)陰化痰為主。肺朝百脈，主一身之氣，肺氣充盛則其他四臟之氣得以資養(yǎng)，肺氣足則氣血津液得以運(yùn)化，故治法為益氣養(yǎng)陰、行氣化痰，而益氣當(dāng)以益肺氣為主?！侗静菥V目》云：“脾胃一虛，肺氣先絕，必用黃芪……以益元?dú)舛a(bǔ)三焦?！狈街悬S芪、太子參為君藥，補(bǔ)氣益脾肺;麥冬、玄參、牡丹皮養(yǎng)陰清熱為臣藥;制鱉甲、夏枯草、牡蠣、浙貝母、海浮石軟堅散結(jié)化痰;佐以郁金行氣活血，甘草調(diào)和諸藥。全方共奏益氣養(yǎng)陰、行氣化痰之功。

本研究顯示，治療組FT3、FT4上升，TGAb、TPOAb、TSH下降，治療組明顯優(yōu)于對照組。在改善甲狀腺體積、中醫(yī)癥狀積分方面，治療組明顯優(yōu)于對照組，其機(jī)制可能與加味門冬清肺飲下調(diào)IgG4水平，降低其自身免疫反應(yīng)，縮小甲狀腺體積相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] STANILOVA S A， GERENOVA J B， MITEVA L D， et al. The role of transforming growth factor-beta1 gene polymorphism and its serum levels in Hashimoto's thyroiditis[J]. Curr Pharm Biotechnol， 2018，19（7）：581-589.

[2] KRYSIAK R， SZKR?BKA W， OKOPIE? B. The effect of gluten-free diet on thyroid autoimmunity in drug-na?ve women with Hashimoto's thyroiditis：a pilot study[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2019， 127（7）：417-422.

[3] 林果為，王吉耀，葛均波.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社， 2017：1234.

[4] AKTA? T， CELIK S K， GENC G C， et al. Higher levels of serum TLR2 and TLR4 in patients with Hashimoto's thyroiditis[J]. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2019.

[5] 陸若琳.辨證論治橋本甲狀腺炎的臨床研究現(xiàn)況[J].陜西中醫(yī)，2013， 34（4）：505-507.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47（9）：784- 788.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：122-123.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：226-233.

[9] CHEUK W， YUEN H K， CHAN J K. 2007 Chronic sclerosing dacryoadenitis：part of the spectrum of IgG4-related sclerosing disease？[J]. Am J Surg Pathol，2007，31（4）：643-645.

[10] LI Y， NISHIHARA E， HIROKAWA M， et al. Distinct clinical， serological， and sonographic characteristics of Hashimoto's thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells[J]. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（3）：1309-1317.

[11] 李敘穎，張?zhí)m，王琳，等.軟堅消癭顆粒對肝郁脾虛型橋本甲狀腺炎大鼠甲狀腺細(xì)胞凋亡的影響[J].中成藥，2019，41（4）：774-778.

[12] 陳曉明，蔡美香，莊麗明，等.加味參苓白術(shù)散治療橋本氏甲狀腺炎的臨床觀察[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（10）：15-19.

[13] 鐘欣嬋，鄭敏，張丹，等.疏肝清熱方對橋本甲狀腺炎患者干預(yù)的臨床觀察及CCR5、CD30的表達(dá)與相關(guān)性研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43（1）：76-79.

（收稿日期：2019-05-05）

（修回日期：2019-06-06;編輯：季巍?。?/p>