二氫色原酮-3-甲醛的合成工藝研究

王曉麗 嚴麗 褚朝森

摘 ?????要：以鄰羥基苯乙酮和三氯氧磷為原料，N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，合成二氫色原酮-3-甲醛，總收率93%，純度99.7%，可生產1.19 kg/批。通過研究放大實驗反應溶劑用量、反應時間和析晶時間對產物收率的影響，確定了最佳反應條件為N，N-二甲基甲酰胺5 L，反應24 h，析晶1.5 h。室溫下，用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結晶，提升產物純度，簡化了操作，降低了成本。

關 ?鍵 ?詞：二氫色原酮-3-甲醛;三氯氧磷;N，N-二甲基甲酰胺

中圖分類號：TQ215 ??????文獻標識碼： A ???????文章編號： 1671-0460（2019）03-0501-04

Abstract： Using 2'-hydroxyacetophenone and phosphorus oxychloride as starting materials， DMF as solvent， chromone-3-carboxaldehyde was synthesized， and the yield was 93%，the purity was 99.7%，the output per batch was 1.19 kg. The effect of solvent dosage， reaction time and crystallization time on the yield was studied. The best reaction conditions were determined as follows： DMF 5 L， the reaction time 24 h，the crystallization time 1.5 h. At room temperature， mashing with methanol and ethyl acetate instead of recrystallization can improve product purity significantly. The operation was simplified with low costing.

Key words： Chromone-3-carboxaldehyde; Phosphorus oxychloride; DMF

二氫色原酮-3-甲醛，又名色酮-3-甲醛，其分子中含有醛基、羰基和C-C雙鍵，容易發(fā)生加成、取代等多種化學反應[1]，可用于合成多種生理活性化合物[2]，例如抗癌、抗炎、抗氧化、抗高血壓、抗病毒藥物[3]等。

目前二氫色原酮-3-甲醛的合成方法已有報道。Xiao Jiang等[4]以3-溴色酮為原料，利用醋酸鈀催化劑合成目標產物，該方法需要惰性氣體保護，且原料價格昂貴，不適合放大生產;Xiang Haoyue[5]，Sharma[6]等以2-羥基苯乙酮為原料，室溫下合成了目標產物，操作較為簡便，然而2-羥基苯乙酮價格昂貴，不經濟;Rajanna等[7]首次采用鄰羥基苯乙酮為原料，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）存在下和三氯氧磷反應制備目標產物，由于該方法原料便宜，操作簡便，備受學者關注[8-10]。該方法的研究存在以下問題：收率偏低（47%～87%不等），若想提高收率需要惰性氣體保護;目前的研究僅達到克級;為提高反應效率需要高溫。隨著二氫色原酮-3-甲醛的市場需求量不斷增加，這些問題均限制了其工業(yè)化發(fā)展。本研究以此為切入點，選擇鄰羥基苯乙酮與三氯氧磷的反應作為研究對象，優(yōu)化反應條件，實現了公斤級生產，為二氫色原酮-3-甲醛的量化生產提供參考數據。

1 ?實驗方法

1.1 ?實驗材料

鄰羥基苯乙酮為工業(yè)級（純度98%），購自江蘇海翔化工有限公司;三氯氧磷為工業(yè)級（純度98%），購自淮安華源化工有限公司;其余試劑均為市售工業(yè)級試劑。

1HNMR在德國Bruker公司AM500MHz共振儀上測定;熔點在上海精密科學儀器有限公司WRS-B型熔點儀上測定。純度在日本島津高效液相色譜儀（LC-2010型）上測定。

1.2 ?實驗方法

1.2.1 ?小試實驗

參照文獻[11]方法，取200 g鄰羥基苯乙酮于2 L的三口圓底燒瓶中，加入DMF880 mL，冰浴下攪拌，滴加三氯氧磷368 mL（滴加過程保持反應液內溫小于10 ℃），滴完后自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌至反應完全，薄層色譜（TLC）檢測反應進程。反應結束后，將反應液倒入1.6 L冰水中，攪拌0.5 h，過濾得黃色固體。收集固體，甲醇500 mL重結晶得黃白色固體，30 ℃下真空干燥12 h得黃白色固體粉末230 g，收率90%。熔點151～152.3 ℃;1HNMR（CDCl3）：δ=7.53（m，2H，Ar-H）;7.76（m，1H，Ar-H）;8.31（t，1H，CH=）;8.57（s，1H，Ar-H）;10.41（s，1H，CHO）。

1.2.2 ?放大實驗

以小試實驗為基準進行放大，取1 000 g鄰羥基苯乙酮于10 L四口圓底燒瓶中，加入DMF 5 L，冰浴下攪拌，滴加三氯氧磷1.84 L，滴完后自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應24 h，反應完全。將反應液倒入10 L冰水中，攪拌1.5 h，過濾得黃色固體粗品，收率95%。收集固體，加入1 L甲醇和1 L乙酸乙酯攪拌0.5 h，過濾，收集濾餅，30 ℃下真空干燥12 h得黃白色固體粉末1 190 g，收率93%。核磁檢測正確。

1.2.3 ?高效液相色譜（HPLC）檢測產物純度

產物純度HPLC檢測采用C18色譜柱，流動相為75%乙腈水溶液，檢測波長為254 nm，流速為1 mL/min。

2 ?結果與討論

小試實驗與文獻[11]數據基本吻合，反應條件亦參照文獻條件進行。實驗過程中三氯氧磷宜采用慢速滴加的方式加入，這是因為反應過程中放熱明顯，過快的滴加速度會導致放熱劇烈，瞬間產生大量的氯化氫氣體，存在安全隱患。通過小試實驗發(fā)現溶劑的用量、反應時間、攪拌析晶時間是影響產物收率和質量的關鍵因素，從工業(yè)化的角度出發(fā)，本著保證質量和降低成本的原則，參考文獻方法[12]，考查了放大階段的反應溶劑用量、反應時間和攪拌析晶時間對產物收率的影響，并對終產物的純化方法進行了優(yōu)化。

2.1 ?溶劑的用量對反應的影響

用鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 L，室溫下反應20 h，攪拌析晶1 h，產物未做純化處理，考查溶劑DMF不同用量對反應效果的影響，實驗結果見表1。

實驗結果表明，溶劑DMF用量不同時產物收率差異較大，同時產物的顏色也出現了變化。當DMF用量為4.4 L和4.6 L時，產物的收率較低（低于73%），這是由于反應液濃度偏高，粘度大，攪拌不充分;該反應為放熱反應，反應液粘度大導致熱量無法散發(fā)，高溫氧化致使產物顏色較深。DMF用量超過4.8 L時，收率出現了明顯的上升，同時產物顏色變淡（黃色或黃白色），其中DMF用量為5.0 L時收率最高（87%），用量大于5.0 L時收率有所下降，這是因為溶劑用量偏大導致反應體系變烯，分子間接觸的概率下降。綜合考慮，溶劑DMF用量為5.0 L時反應效果最佳。

2.2 ?反應時間對收率的影響

用鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 L，DMF 5 L，室溫下反應，攪拌析晶1 h，產物未做純化處理，以2 h為一個區(qū)間，考查不同時間對反應效果的影響，結果見表2。

實驗結果表明，反應收率隨著時間的延長出現了變化，反應由20 h延長至24 h，收率逐步升高，最高達93%，繼續(xù)反應，收率則出現下降趨勢，反應至28 h，收率降低至85%，證明該反應體系穩(wěn)定，產物醛有氧化現象導致收率降低。綜合考慮，反應24 h最佳。

2.3 ?析晶時間對收率的影響

用鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 L，DMF 5 L室溫下反應24 h，將反應液倒入10 L冰水中攪拌，產物未做純化處理，考查不同析晶時間對產物收率的影響，結果見表3。

實驗結果表明，攪拌析晶時間長有利于產物的析出，當攪拌時間超過1.5 h后，產物收率達到平衡（95%），證明產物已完全析出，之后繼續(xù)攪拌，未出現產率下降的現象，說明冰水中攪拌析晶，產物較穩(wěn)定，綜合考慮，最佳攪拌析晶時間為1.5 h。

研究證明，二氫色原酮-3-甲醛的最佳反應條件為鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 L，DMF 5 L，室溫下反應24 h，反應液倒入10 L冰水中攪拌1.5 h，粗產物收率最高達到95%。

2.4 ?產物的純化

小試階段產物的純化可以參照文獻方法進行重結晶，放大后，產物重結晶用甲醇量較大（達到2.5～3 L），且重結晶過程需要較長的時間，從節(jié)約成本、提高收率的角度考慮，實驗嘗試了幾種混合溶劑對粗產物進行打漿純化，實驗結果見表4。

結果表明，不同種類的混合溶劑打漿純化效果存在的明顯差異。由于二氯甲烷對產物的溶解性較好，使得含有二氯甲烷的混合溶劑純化收率總體較低;石油醚對產物的溶解性最差，表現為含有石油醚的混合溶劑純化收率較高，但產物純度偏低;總體看來甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿效果最好，收率為93%，產物純度達99.7%。

為進一步研究甲醇和乙酸乙酯在打漿純化中的作用，實驗用1 L甲醇打漿后過濾，干燥、檢測，發(fā)現產物中仍部分極性較小的雜質無法去除，此時產物純度僅有94.5%（HPLC），說明甲醇可以去除粗品中的大極性雜質。將甲醇處理后的產品用1 L乙酸乙酯再次打漿，過濾，濾餅采用1 L乙酸乙酯洗滌后，干燥、檢測，產物純度提高至99.7%（HPLC），符合市售標準。用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結晶，提高了產品收率和純度，降低了勞動的強度和時間，降低了工業(yè)化成本。

綜上所述，二氫色原酮-3-甲醛的最佳反應條件為鄰羥基苯乙酮1 000 g，三氯氧磷1.84 L，DMF 5 L，室溫下反應24 h，反應液倒入10 L冰水中攪拌1.5 h，粗產物收率最高達到95%。用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結晶，產物收率為93%，純度達99.7%。

2.5 ?產物純度的檢測

將待測樣品配制成0.5 mg/mL的乙腈溶液，在254 nm波長下，以75%乙腈水溶液為流動相，檢測產物純度，結果見圖1。

結果顯示，產物出峰時間為2.77 min，雜質出峰時間為3.30 min，產物純度99.7%。實驗嘗試以甲醇代替乙腈，以期降低成本，提高安全性，但甲醇的洗脫性能較差，峰型不符合要求，因此確定乙腈為最佳流動相。

2.6 ?二氫色原酮-3-甲醛衍生物的制備

在優(yōu)化反應條件的基礎上，實驗嘗試合成了幾種二氫色原酮-3-甲醛的衍生物，結果見表5。

結果表明，利用實驗獲得的最佳工藝合成二氫色原酮-3-甲醛的衍生物獲得了成功，產物純度均大于98%，符合市售標準，其中6-溴色酮-3-甲醛和6-氯色酮-3-甲醛的收率在90%以上。證實本研究所建立的優(yōu)化工藝條件具有普遍適用性。

3 ?結 論

以鄰羥基苯乙酮和三氯氧磷為原料，成功制備了二氫色原酮-3-甲醛，每批可生產1.19 kg。通過研究放大實驗階段反應溶劑用量、反應時間和攪拌析晶時間對產物收率的影響，確定了最佳反應條件，粗產物收率最高達到95%。優(yōu)化了產物純化方法，用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑打漿純化代替重結晶，產物最終收率為93%，純度達99.7%，此法簡化了操作，降低了勞動的強度和時間，降低了工業(yè)化成本。

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