血清膠原生物標(biāo)志物對急性心肌梗死病人PCI術(shù)后不良心血管事件的預(yù)測價(jià)值

朱自強(qiáng)，王 磊，于 麗

冠心病是全球發(fā)病率和病死率最高的心血管疾病，其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的病死率最高。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)作為AMI最常用的有效治療方法，雖然能夠降低AMI病人的死亡率，但難以避免心肌梗死病人并發(fā)心力衰竭、心律失常等不良心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。心室重塑在AMI后心力衰竭等心血管事件的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，是AMI后心室功能和長期預(yù)后的主要決定因素，也是AMI發(fā)病率和死亡率的有效預(yù)測因子[2]。心肌膠原作為預(yù)測心肌梗死后心室重塑的有效因子，其血清濃度與AMI后的左心室功能不良密切相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，PCI治療后心肌膠原代謝能夠有效預(yù)測病人心肌梗死愈合和左心室功能及容積變化等情況[4]。Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是心肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要纖維成分，參與AMI后的心肌梗死愈合過程。這兩種類型的膠原蛋白在成纖維細(xì)胞中被合成為由氨基和羧基末端前肽延伸的前膠原。Ⅰ型前膠原蛋白羧基末端前肽(carboxy-terminal peptide of type Ⅰ procollagen，PⅠCP)和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽(aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen，PⅢNP)在原膠原轉(zhuǎn)化為膠原的過程中發(fā)生等量切割，并釋放至間質(zhì)中，隨后釋放至血液。研究發(fā)現(xiàn)，心肌膠原的血清學(xué)標(biāo)志物測量已被證實(shí)是監(jiān)測心肌修復(fù)、心室重塑和心肌纖維化的有用方法[5]。AMI病人血清PⅠCP和PⅢNP水平的升高與AMI后左心室重構(gòu)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及預(yù)后不良密切相關(guān)[6]。雖然PⅠCP或PⅢNP水平的降低可能代表了心室重塑的減少或心室功能的改善，然而PCI術(shù)后血清PⅠCP和PⅢNP水平對術(shù)后心血管不良事件(MACE)的預(yù)測價(jià)值仍存在爭議。本研究探討PCI術(shù)后血清PⅠCP和PⅢNP水平與AMI病人PCI術(shù)后臨床結(jié)局之間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年8月于鄭州市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科首次確診為AMI并在胸痛發(fā)作6 h內(nèi)行直接PCI術(shù)病人192例，其中男125例，女67例，年齡38～85(60.71±10.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AMI診斷符合《2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)；②冠狀動(dòng)脈造影顯示單個(gè)或多個(gè)血管病變，靶病變狹窄≥50%，有行PCI治療的指征；③為首次行PCI治療；④PCI手術(shù)成功；⑤病人臨床資料完整；⑥病人及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心臟瓣膜病或重度左心室功能不全；②伴慢性、充血性心力衰竭或心肌病；③伴甲狀腺疾病、肝臟和/或腎衰竭；④伴腫瘤或有重大創(chuàng)傷；⑤曾行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)；⑥近期服用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑；⑦術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生心源性死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、心力衰竭、靶血管重建、惡性心律失常等不良心血管事件。

1.2 研究方法

1.2.1 PCI治療方法 所有病人根據(jù)臨床需要，在術(shù)前給予氯吡格雷(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20153216，生產(chǎn)批號：20151008)0.3 g，術(shù)中給予肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32022088，生產(chǎn)批號：20150702)，術(shù)后給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、抗血小板藥物、調(diào)脂藥物等進(jìn)行常規(guī)治療。所有病人于胸痛發(fā)作6 h內(nèi)行PCI治療，所有PCI治療均由有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生完成。導(dǎo)管、支架和輔助治療的選擇由介入醫(yī)生根據(jù)病人情況自行決定。PCI治療成功標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后血流恢復(fù)心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)>Ⅱ級，冠狀動(dòng)脈血管殘留狹窄<30%。

1.2.2 血清心肌膠原濃度測定 分別于PCI術(shù)前、術(shù)后7 d采集病人空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后取血清，凍存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒(上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司)，根據(jù)說明書檢測血清PⅠCP和PⅢNP水平。PⅠCP和PⅢNP的批間變異系數(shù)(CV)分別為1.2%和1.6%。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 分別于入院后6 h內(nèi)、PCI術(shù)后7 d檢測病人超聲心動(dòng)圖。采用二維和多普勒超聲(美國PhilipsIE33心臟超聲診斷儀，探頭頻率2.5 MHz)評估左心室功能，采用心尖雙平面Simpson法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 預(yù)后評估及分組 自術(shù)后起開始隨訪，共隨訪30 d。記錄MACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、心力衰竭、靶血管重建、惡性心律失常等。根據(jù)是否發(fā)生MACE情況分為兩組：MACE組33例，無MACE組159例。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 MACE組和無MACE組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后隨訪30 d發(fā)現(xiàn)，MACE組病人中出現(xiàn)6例穩(wěn)定型心絞痛、3例心肌梗死復(fù)發(fā)、11例心力衰竭、4例靶血管重建、9例心律失常。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa；兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

2.2 兩組術(shù)前及術(shù)后血清PⅠCP和PⅢNP濃度比較 與術(shù)前相比，術(shù)后7 d無MACE組和MACE組病人血清PⅠCP和PⅢNP濃度均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 術(shù)前MACE組和無MACE組病人血清PⅠCP和PⅢNP濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 術(shù)后7 d MACE組血清PⅠCP和PⅢNP濃度均明顯高于無MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后血清PⅠCP和PⅢNP濃度比較(±s)

與同組術(shù)前相比，1)P<0.05；與無MACE組術(shù)后7 d相比，2)P<0.05

2.3 兩組術(shù)前及術(shù)后LVEF比較 PCI術(shù)后7 d，MACE組病人LVEF明顯低于無MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后LVEF比較(±s) %

與無MACE組術(shù)后7 d相比，1)P<0.05

2.4 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清PⅠCP和PⅢNP水平與MACE病人LVEF的關(guān)系 MACE病人術(shù)后7 d血清PⅠCP濃度與LVEF呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.583，P<0.05)。MACE病人術(shù)后7 d血清PⅢNP濃度與LVEF呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.576，P<0.05)。詳見圖1、圖2。

圖1 術(shù)后7d血清PⅠCP與LVEF的關(guān)系

圖2 術(shù)后7d血清PⅢNP與LVEF的關(guān)系

2.5 血清PⅠCP和PⅢNP濃度對MACE發(fā)生的預(yù)測價(jià)值 術(shù)后7 d血清PⅠCP水平對MACE預(yù)測的曲線下面積(AUC)為0.657[95%CI(0.585，0.724)]，最佳截?cái)嘀禐?2.33 ng/mL，敏感度58.86%，特異度75.76%。術(shù)后7 d血清PⅢNP水平對MACE預(yù)測的AUC為0.641[95%CI(0.568，0.709)]，最佳截?cái)嘀禐?0.57 pg/mL，敏感度62.03%，特異度78.79%。詳見圖3、圖4。

圖3 術(shù)后7d血清PⅠCP對MACE的ROC曲線分析

圖4 術(shù)后7d血清PⅢNP對MACE的ROC曲線分析

2.6 影響AMI病人PCI術(shù)后MACE發(fā)生的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型 采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行AMI病人PCI術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素和多因素分析。單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7d LVEF水平、PⅠCP濃度、PⅢNP濃度均與MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(P<0.05)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7 d LVEF水平、PⅠCP濃度、PⅢNP濃度均是MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

3 討 論

AMI后的心室重塑指心肌梗死后整個(gè)心室進(jìn)行性擴(kuò)張變形，導(dǎo)致心臟收縮功能降低，表現(xiàn)為心室形狀、大小改變及功能異常，在AMI后心力衰竭等不良心血管事件的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，是AMI病人長期預(yù)后的主要決定因素之一。心室重塑受多種因素的影響。研究表明，AMI后心室重塑與心肌膠原代謝失衡密切相關(guān)，心肌膠原含量的增加及Ⅰ型、Ⅲ型膠原比例的失衡能夠?qū)е滦募〗┯捕仍黾印⑿募∈鎻埞δ苁軗p，在心肌纖維化和急性心肌梗死后心室重構(gòu)中起重要作用[7]。心肌主要由心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，其中膠原占細(xì)胞外基質(zhì)的大部分，在維持心臟正常形態(tài)和功能中起重要作用。心肌膠原網(wǎng)絡(luò)主要由Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原構(gòu)成。Ⅰ型膠原是心肌細(xì)胞外基質(zhì)中最主要的成分之一，與心臟的僵硬度有關(guān)，在心肌梗死愈合和心室重構(gòu)過程中起重要作用。Ⅲ型膠原是肉芽組織的主要纖維成分，與心臟的彈性有關(guān)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死區(qū)域Ⅲ型膠原的持續(xù)增加能夠促進(jìn)梗死區(qū)域心肌重構(gòu)和左心室擴(kuò)張[8]。心室重塑過程中，心肌間質(zhì)中Ⅰ/Ⅲ型膠原合成和代謝異常，引起心肌膠原重塑，最終可引起心肌纖維化和心力衰竭。PⅠCP是Ⅰ型膠原合成時(shí)的中間產(chǎn)物，是Ⅰ型膠原合成的血清標(biāo)志物，能夠反映梗死修復(fù)過程。當(dāng)Ⅰ型膠原合成增加時(shí)，血清PⅠCP水平增加。在AMI后2 d，PⅠCP濃度明顯升高，5 d及7 d PⅠCP濃度的升高與左心室收縮末期容積及舒張末期容積有關(guān)[9]。PⅢNP是心肌Ⅲ型膠原合成的血清生物標(biāo)志物。Ⅲ型前膠原轉(zhuǎn)變成Ⅲ型膠原的過程中，PⅢNP的氨基末端前肽釋放至血清中。因此，血清中PⅢNP水平的升高反映了Ⅲ型膠原合成的增強(qiáng)或代謝的減少[10]。既往研究證實(shí)，血清PⅠCP及PⅢNP水平的升高提示AMI病人心肌膠原代謝異常，從而影響病人左心室功能，可作為AMI病人心室重塑的血清生物學(xué)標(biāo)志[11]。

PCI是目前治療AMI最常用的臨床有效方法，可以減輕冠狀動(dòng)脈狹窄，早期干預(yù)不穩(wěn)定斑塊，有效減少急性冠狀動(dòng)脈相關(guān)事件，且與病人梗死面積減小、左心室功能改善及死亡率降低等明顯相關(guān)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，與保守藥物治療相比，AMI后早期(<6 h)行PCI冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建能夠減少左心室擴(kuò)張，改善左心室功能，從而減少心力衰竭的發(fā)病率和死亡率[13]。一些早期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在AMI發(fā)作的前12 h內(nèi)，PCI治療的冠狀動(dòng)脈血管重建抑制了心肌梗死引起的PⅠCP或PⅢNP升高，從而降低AMI病人心肌膠原的缺血損傷[14]。Jirmár 等[15]評估PCI術(shù)后30d病人血清PⅠCP、PⅢNP水平發(fā)現(xiàn)，PCI成功組血清PⅠCP和PⅢNP水平均低于PCI不成功組，并提出早期成功PCI能夠減少心肌膠原濃度，不僅改善心肌壞死，而且能夠保護(hù)心臟膠原免受缺血相關(guān)損傷，而不成功PCI可能提高心肌膠原水平，加速心肌梗死后的心肌重塑。Ren等[16]以接受PCI治療的AMI病人為研究對象發(fā)現(xiàn)，AMI早期(<6 h)接受成功PCI治療病人血清PⅠCP和PⅢNP水平明顯降低，而AMI晚期(12～14 d)PCI治療病人血清PⅠCP水平明顯升高，PⅢNP水平無明顯變化，表明PCI治療能夠緩解心室重構(gòu)。與過往研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)，AMI早期(<6 h)行PCI治療后7 d，病人血清PⅠCP和PⅢNP水平均明顯低于PCI術(shù)前，提示PCI治療能夠降低血清心肌膠原水平，從而緩解AMI后心室重構(gòu)。

Cerisano等[17]發(fā)現(xiàn)，AMI后，血清PⅠCP水平升高與左心室收縮末期容積指數(shù)及LVEF密切相關(guān)。Poulsen等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AMI后血清PⅢNP水平的持續(xù)增加與左心室功能不良及死亡率升高密切相關(guān)。Deng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PⅢNP水平的升高反映心室重構(gòu)的惡化。另外，研究發(fā)現(xiàn)，AMI病人經(jīng)PCI治療后心肌膠原代謝能夠預(yù)測心肌梗死愈合、左心室功能和容積變化等[20]。研究已證實(shí)，AMI后心室重塑導(dǎo)致的心室功能異常與病人心力衰竭等不良心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[21]。這些研究提示，血清PⅠCP和PⅢNP水平與AMI病人PCI治療后的不良預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組病人PCI治療后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平均明顯高于無MACE組。同時(shí)，分析PCI術(shù)后MACE組和無MACE組病人LVEF發(fā)現(xiàn)，MACE組病人術(shù)后7 d LVEF均明顯低于無MACE組，提示MACE組病人左心室功能不良。進(jìn)一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后7 d血清PⅠCP和PⅢNP濃度均與LVEF呈明顯負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示，血清PⅠCP和PⅢNP水平與AMI病人PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生有關(guān)，PCI術(shù)后血清PⅠCP和PⅢNP越高，病人心室重塑越嚴(yán)重，從而加重左心室功能惡化。

Govorin等[22]研究證實(shí)，血清PⅠCP濃度是AMI后心室重構(gòu)的有效獨(dú)立預(yù)測因子，其濃度的升高與心肌梗死后左心室功能不良有關(guān)。然而，血清PⅢNP對心肌梗死病人預(yù)后的預(yù)測價(jià)值尚不存在爭議。Manhenke等[23]通過對233例AMI病人血清膠原循環(huán)標(biāo)志物進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，血清PⅢNP變化未顯示對AMI后病人心力衰竭、心血管死亡等不良預(yù)后的發(fā)生的縱向變化，并提出血清PⅢNP水平不是AMI病人預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。而Deng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清PⅢNP水平是病人心臟和腦血管事件再次發(fā)作的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究采用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平對預(yù)測術(shù)后30 d內(nèi)病人MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC均在0.5～0.7，提示二者對術(shù)后MACE的發(fā)生均有一定預(yù)測價(jià)值。進(jìn)一步通過COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平均是AMI病人PCI術(shù)后不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。這一結(jié)果提示PCI術(shù)后血清PⅠCP和PⅢNP水平不僅反映了心肌梗死后的心室重塑，與病人左心室功能不全有關(guān)，而且是術(shù)后30 d內(nèi)不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。因此，PCI術(shù)后PⅠCP和PⅢNP水平可用于預(yù)測病人不良臨床結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血清PⅠCP和PⅢNP水平可以作為AMI病人術(shù)后監(jiān)測和預(yù)后管理的生物標(biāo)志物。

綜上所述，AMI病人PCI術(shù)后較高血清PⅠCP和PⅢNP水平與病人心室重塑有關(guān)，且高血清PⅠCP和PⅢNP水平均是預(yù)測AMI病人不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。然而，本研究納入樣本量較少，且術(shù)后隨訪時(shí)間較短，在后期研究中需擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間進(jìn)行深入探究，以期為改善AMI病人PCI術(shù)后預(yù)后不良提供一定參考價(jià)值。