健腦活血方對血管性癡呆病人膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的影響

郭明冬，溫艷東，韋 云，李小黎，安玉鳳

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變相關(guān)的一種獲得性、進行性智能損害綜合征[1]。近年來，在VD的防治方面，中醫(yī)藥取得了一定進展，顯示出較好的研究前景。本研究擬在既往臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，觀察健腦活血方治療輕度VD病人的療效，并探討其對膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月—2012年10月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年科、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科、北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦病科收治的輕度VD病人160例，隨機分為試驗組和對照組，每組80例。兩組病人在性別、年齡、受教育程度、腦血管病病程、癡呆病程、常見合并病等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照修訂的《美國精神病學(xué)會精神障礙診斷手冊和統(tǒng)計手冊標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)》中可能血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照2000年4月中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會延緩衰老專業(yè)委員會制定的《血管性癡呆辨證量表》[3]及2002年5月版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中藥新藥治療老年期癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則擬定VD的中醫(yī)辨證草案[4]辨證為腎虛血瘀證者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡50～80歲，男女均可；②符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；③臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)評為輕度癡呆病人；④腦血管病發(fā)病時間明確，影像學(xué)支持腦血管病診斷，在腦血管病發(fā)病3～6個月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，且癡呆癥狀持續(xù)3個月以上者，或腦血管病發(fā)病時間不明確，但影像學(xué)診斷有多發(fā)性梗死灶或多發(fā)性低密度灶；⑤Hachinski缺血積分≥7分；⑥具有一定文化程度，既往有一定閱讀文章的能力并能寫簡單的小文章；⑦自愿參加試驗并簽署知情同意書，具有良好依從性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①可疑癡呆、中度癡呆和重度癡呆；②在記憶衰退之前即患有阿爾茨海默病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、創(chuàng)傷后癡呆、中毒代謝性腦病、多發(fā)性硬化、Parkinson氏病等，精神發(fā)育不全、原發(fā)的未經(jīng)治療的內(nèi)分泌疾?。虎勰壳盎加芯穹至寻Y、原發(fā)性成人情感性障礙等精神疾患，包括有相關(guān)成人情感性障礙病史者，或伴有嚴(yán)重的神經(jīng)缺損病人，如各種失語、失認、偏癱者；④合并有心、腦等重要臟器嚴(yán)重原發(fā)疾病者；⑤患有嚴(yán)重胃腸功能不良，胃、十二指腸潰瘍，或胃腸道梗阻等的病人；⑥年齡<50歲或>80歲者；⑦由于各種原因未按規(guī)定服藥、療效判定困難或資料不全者；⑧對本試驗藥物過敏者；⑨近3個月內(nèi)曾接受過系統(tǒng)中、西醫(yī)治療的VD病人。

1.5 治療方法 采用多中心、區(qū)組隨機、對照的方法進行分組設(shè)計。運用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，采用隨機數(shù)字表法按照1∶1的比例，將入組病人隨機分為試驗組和對照組。試驗組給予健腦活血顆粒(由西苑醫(yī)院藥廠生產(chǎn))，每次1袋(9 g)，每日3次口服；對照組給予茴拉西坦膠囊(由無錫凱西藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10950167 )，每次0.2 g，每天3次口服。兩組病人在治療期間，除伴有高血壓、糖尿病或合并感染類疾病等，可加服降壓藥、降糖藥或抗感染藥物外，不能夠使用其他具有益智、擴血管、抗凝等作用的中西藥物。兩組均觀察3個月，療程結(jié)束后，部分病例隨訪1個月。每1.5個月復(fù)診1次，主要觀察病人的病情變化，治療前及治療后檢測本次試驗設(shè)置的所有觀察指標(biāo)及相關(guān)安全性指標(biāo)。

1.6 主要觀察指標(biāo)及檢測方法

1.6.1 療效指標(biāo) 認知能力積分和日常生活能力積分。認知能力、日常生活能力療效分別采用簡易智能狀態(tài)量表(The Mini-Mental State Examination，MMSE)和日常生活活動能力量表(Activity Daily Living，ADL)，依據(jù)其治療前后的積分值進行判定，療效判定方法及標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)田金洲等《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.6.2 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)指標(biāo) 乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)、乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AchE)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)的標(biāo)本采集與檢測：病人治療前及治療3個月后，于清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL于抗凝管中，1 h內(nèi)置于2 000 r/min低速離心機中離心15 min，分別吸取上層血清分裝于1.5 mL EP試管中，放置-80 ℃冰箱中冷凍保存，實驗前將標(biāo)本置于室溫復(fù)溶后待用。采用美國R&D SYSTEMS 公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒(批號：201201)，嚴(yán)格按照試劑盒說明要求在酶標(biāo)儀(型號：Multiskan MK3，美國THEROM FISHER公司生產(chǎn))上檢測血清指標(biāo)濃度，各項指標(biāo)均有室內(nèi)質(zhì)控作為質(zhì)量保證。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MMSE、ADL積分的療效比較 試驗組MMSE總有效率為80.0%，高于對照組的66.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組ADL療效總有效率為76.3%，高于對照組的62.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組MMSE、ADL積分療效比較

與對照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組治療前后Ach、AchE、ChAT比較 兩組治療后血清Ach、ChAT較治療前均明顯升高(P<0.05或P<0.01)，且治療后試驗組較對照組升高明顯(P<0.05)；兩組血清AchE治療后較治療前均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，治療后試驗組較對照組降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后Ach、AchE、ChAT比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組治療后比較，3)P<0.05

3 討 論

VD屬于中醫(yī)“癡呆”“健忘”“呆病”等范疇。該病常發(fā)于中風(fēng)之后，中風(fēng)形成的病理產(chǎn)物痰濁、瘀血等尚停留于腦竅，形成巢囊，神明失用而致智能障礙[5]。唐容川在《血證論》中指出：“又凡心有瘀血，亦令健忘……血在上則濁蔽而不明矣”。這說明血瘀是癡呆的重要病理因素之一。研究證明，瘀血阻絡(luò)證與反應(yīng)速度、視空間功能、故事回憶積分之間具有顯著相關(guān)性[6]。同時，老年期癡呆的形成，其根本原因是髓海失養(yǎng)、腦減髓消或腦髓敗壞，其形成與腎關(guān)系密切[7]。老年腎虛則髓海空虛，腦絡(luò)不充，腦神失養(yǎng)而不慧。正如《醫(yī)學(xué)心悟》所說：“腎主智，腎虛則智不足?！倍I虛與血瘀常交互為患，其中腎虛是老年VD發(fā)病之本，血瘀是發(fā)病之標(biāo)，腎虛血瘀是老年VD的重要病機。因此，補腎活血是VD的主要治法之一。補腎活血既可生精填髓、充腦增智，又能使氣血暢通；瘀化脈通，腦腑得養(yǎng)，則VD病人的認知能夠得到改善。

健腦活血方是周文泉教授的經(jīng)驗方，由熟地黃、鹽杜仲、丹參、鬼箭羽、川芎組成。本研究表明該方能顯著改善VD病人的認知能力和日常生活能力，療效優(yōu)于茴拉西坦。方中熟地補益肝腎、益精生髓、健腦益智；鹽杜仲甘溫補益、平補肝腎，共為君藥。丹參、鬼箭羽活血祛瘀兼清心安神，共為臣藥。川芎血中氣藥，活血行氣，并能上行巔頂，引諸藥直達病所而為使藥。諸藥合用，補腎活血、安神益智、標(biāo)本兼顧，使腦髓得養(yǎng)、瘀祛神明，而神機自復(fù)。

中樞膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切。ChAT和AchE活性異常，Ach代謝失調(diào)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰老、學(xué)習(xí)記憶減退的重要因素之一[8]。研究表明，慢性腦灌注不足所致VD的記憶功能障礙，其原因可能為中樞膽堿能神經(jīng)元受損，致使腦內(nèi)學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生化基礎(chǔ)海馬環(huán)路損害[9]。補腎藥物可使大鼠腦組織中M受體的數(shù)量增加[10]。補腎活血法能提高基底核ChAT活性，降低海馬、皮層基底核AchE活性，以提高老年基底核Ach含量[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，健腦活血方能增加VD病人Ach及ChAT的活力，同時對AchE有一定降低作用，由此可推測，該方對中樞膽堿能系統(tǒng)有較好的調(diào)節(jié)作用，這可能是該方發(fā)揮益智功能的機制之一。