基于影像組學(xué)對直腸癌診斷研究進(jìn)展

曾超，黃鶴2，湯振，張起維，王偉強(qiáng)

(1. 皖南醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蕪湖 241000；2. 皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241000)

1895 年倫琴發(fā)現(xiàn) X-射線，之后開創(chuàng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)，迄今已有1個(gè)多世紀(jì)。在這1個(gè)多世紀(jì)以來，醫(yī)學(xué)影像技術(shù)在不斷的發(fā)展中經(jīng)受了種種困難，也取得了諸多新的成就。目前，醫(yī)學(xué)影像技術(shù)是最常使用的一類通過無創(chuàng)獲取人體組織器官信息和協(xié)助診斷疾病的重要方法。目前的成像方法主要是對腫瘤的形態(tài)特征進(jìn)行半定量提取[1]，但這些方法不能對腫瘤的異質(zhì)性做出準(zhǔn)確判斷，因此新概念“影像組學(xué)”(radiomics)應(yīng)運(yùn)而生[2]，即:用高通量的方法從影像圖像的感興趣區(qū)域(ROI)中提取大量的影像特征并進(jìn)行相關(guān)分析[3]，并轉(zhuǎn)換為可發(fā)掘的高保真數(shù)字化數(shù)據(jù)，通過將數(shù)據(jù)量化分析得到影像圖像中某些特殊征象與疾病本身病理生理改變的相關(guān)關(guān)系[4]，最終將數(shù)百萬級患者的數(shù)字圖像進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，置入數(shù)據(jù)庫，并通過高通量自動化數(shù)據(jù)分析發(fā)掘量化影像特征，以評價(jià)腫瘤在基因、細(xì)胞、組織及器官等層面上的各種亞型[5]。

直腸癌是全球常見惡性腫瘤，在我國直腸癌發(fā)病率亦較高?，F(xiàn)如今社會經(jīng)濟(jì)條件好轉(zhuǎn)，人們的飲食結(jié)構(gòu)改變，直腸癌的發(fā)病率在逐年升高，發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)年輕化。直腸癌早期常無特異性表現(xiàn)，因此大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展到中晚期，在治療過程中飽受身體與精神上折磨。直腸癌具有惡性程度高、轉(zhuǎn)移早、擴(kuò)散快、治療模式多樣、術(shù)后生存率低等特點(diǎn)，如何治療使患者的獲益最大化成為一大難題。直腸癌治療的最終目標(biāo)是最大的局部控制和總體的長期生存率提高[6]。但治療效果欠佳，5年生存率低、術(shù)后局部復(fù)發(fā)、術(shù)后生活質(zhì)量差，尤其對于低位直腸癌患者而言，腹部結(jié)腸造口給術(shù)后生活帶來的不便仍是目前難題。目前直腸癌的診治方式仍以手術(shù)為主，手術(shù)方式選擇方案較多，但骨盆解剖復(fù)雜，手術(shù)操作空間小，且選擇不同的手術(shù)方式將可能影響排尿及性功能等，甚至可能影響術(shù)后生存時(shí)間[7]。因此術(shù)前準(zhǔn)確分期分型，進(jìn)而選擇手術(shù)方式，保證腫瘤根治效果，盡可能保留肛門括約肌功能，避免永久性造瘺，減少術(shù)后并發(fā)癥，就顯得至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如 CEA(carcinoembryonic antigen)等腫瘤標(biāo)記物對于腫瘤分期并無特異性[8]，得依賴于影像學(xué)檢查。目前常用的影像學(xué)檢查包括磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、PET-CT等。中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017 年版)中推薦MRI作為直腸癌常規(guī)檢查項(xiàng)目。對于有MRI 禁忌證的患者，可行 CT 增強(qiáng)掃描[9]。MRI和多排螺旋CT聯(lián)合建立的可視化模型可以評估直腸癌及淋巴結(jié)的生物學(xué)特征。初期直腸癌(T2及以下)診斷，以EUS為推薦檢查方式[10]。隨著影像組學(xué)新概念的提出及醫(yī)學(xué)影像定量化分析預(yù)測方法的發(fā)展，直腸癌研究進(jìn)入了快車道，貫穿于結(jié)直腸癌診療的全過程[11-12]。因此，就影像組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于直腸癌診斷中的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 影像組學(xué)在直腸癌診斷中的應(yīng)用

影像組學(xué)通過對影像圖像的數(shù)據(jù)量化分析，對腫瘤進(jìn)行分期預(yù)測，有助于臨床術(shù)前腫瘤的診斷、療效評價(jià)及預(yù)后評估。目前個(gè)體化治療是直腸癌的治療主流方向，包括內(nèi)鏡下切除、開放或腔鏡下局部切除術(shù)或根治性手術(shù)及放化療等[13]。目前公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”病理分期只能在術(shù)后獲得，對于術(shù)前影像學(xué)診斷的準(zhǔn)確性仍有爭議，尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前影像分期手段及方法，現(xiàn)有研究證實(shí)影像組學(xué)可以日臻完善這一現(xiàn)狀。

1.1MRI在直腸癌診斷中的應(yīng)用 目前，國內(nèi)外學(xué)者對直腸癌的影像組學(xué)研究主要集中在腫瘤分期、轉(zhuǎn)移早期評價(jià)、紋理特征提取及療效預(yù)測等方面[14]。對于消化道等空腔臟器，MRI具有高敏感性、檢查方式較為簡單、檢查時(shí)范圍廣、圖像偽影少等優(yōu)勢。目前普遍認(rèn)可采用的高分辨率 MRI 能對直腸癌進(jìn)行較為準(zhǔn)確分期[15-16]，徐從斌[17]研究認(rèn)為MRI 對T分期評估總準(zhǔn)確率為 63.75%，但對T3期腫瘤的準(zhǔn)確率低于50%。MRI對腫瘤N分期評估總準(zhǔn)確率為 71.25%，其中N2分期的準(zhǔn)確率較低，MRI在直腸癌術(shù)前分期中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。MERCURY Study Grou-p[16]研究認(rèn)為，直腸癌T3期的預(yù)后取決于腸壁外擴(kuò)深度，通過薄層MRI掃瞄可以精確測量壁外腫瘤最大擴(kuò)散深度(maximal extramural depth，MED)，獲得準(zhǔn)確的術(shù)前預(yù)測。薄層MRI成像的兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是能夠區(qū)分惡性組織、固有肌層和清晰的腸系膜筋膜。崔書發(fā)等[18]研究認(rèn)為通過術(shù)前 MRI診斷直腸癌T分期與術(shù)后病理T分期一致總體準(zhǔn)確率為86.67%。Kappa檢驗(yàn)提示k=0.703，P<0.0001，MRI術(shù)前診斷T分期與術(shù)后病理診斷 T 分期具有很強(qiáng)的一致性。身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)對MRI術(shù)前T分期有影響且相關(guān)。BMI指數(shù)越小，其術(shù)前T分期診斷準(zhǔn)確性越高，說明脂肪組織是影響MRI分期因素之一。不同BMI患者在MRI直腸腸壁肌層外緣與病灶侵犯的外緣距離(D1)和所在平面中直腸系膜的厚度(D0)的比值(DI/D0)無相互影響，說明BMI與直腸系膜浸潤程度無關(guān)。Zhang等[13]分析517例局部進(jìn)展期直腸癌患者M(jìn)RI圖像，研究發(fā)現(xiàn)，MRI定義的壁外靜脈侵犯(EMVI)狀態(tài)可以得到可靠的評估，并有可能成為復(fù)發(fā)和整體復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，且與患者局部和遠(yuǎn)處腫瘤復(fù)發(fā)及整體死亡的風(fēng)險(xiǎn)變大有關(guān)。MRI不僅可以預(yù)測術(shù)前TNM分期，也可預(yù)測新輔助放化療后患者預(yù)后。崔春艷等[19]發(fā)現(xiàn)直腸癌患者放化療前MRI的T分期是無瘤生存率(disease-free survival，DFS)的獨(dú)立預(yù)測因素。研究了131例新輔助放化療后的患者，通過2～51個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)放化療前MRI的T分期可以預(yù)測預(yù)后，但放化療后的T分期和預(yù)后無關(guān)，同時(shí)MRI的N分期對預(yù)測預(yù)后仍有不確定性。影像組學(xué)不僅預(yù)測腫瘤分期，還可以通過分析大樣本圖像，提取圖像特征，降維分析，得到具有腫瘤特征的圖像特征。上海長海醫(yī)院李智慧等[20]從 109例直腸占位性病變患者的MRI T2WI圖像中提取的1014個(gè)影像組學(xué)特征，采用方差閾值法和單變量特征選擇后減少到30個(gè)，經(jīng)降維分析得到11個(gè)特征參數(shù)與直腸腫瘤良惡性鑒別相關(guān)：一階統(tǒng)計(jì)特征5個(gè)，紋理特征6個(gè)，采用80%樣本建立隨機(jī)森林、決策樹、K 近鄰、邏輯式回歸4種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，利用20%樣本對模型準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證，研究表明影像組學(xué)模型有助于鑒別直腸良惡性腫瘤。在直腸壁固有肌層以外出現(xiàn)的血管，即認(rèn)為腫瘤有壁外血管侵犯(extramural venous invasion，EMVI)，與局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后、總體生存率密切相關(guān)。MRI增強(qiáng)掃描可觀察腸壁外血管走行，其敏感性較低。張海平等[21]認(rèn)為動態(tài)增強(qiáng) MRI(dynamic ontrast-enhanced MRI，DCE-MRI)可通過參數(shù)量化來反映血流動力學(xué)改變，進(jìn)而反映腫瘤微血管及通透性改變。通過對76 例患者M(jìn)RI圖像分析定量參數(shù)：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)和血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)值，發(fā)現(xiàn)Ktrans、Ve值越高，其腫瘤分化程度越低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性越高，同時(shí)直腸癌EMVI陽性組的T分期顯著高于陰性組，且更易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。

1.2螺旋CT在直腸癌診斷的應(yīng)用 目前公認(rèn)MRI是直腸癌常規(guī)檢查項(xiàng)目，但對于有MRI 禁忌證的患者，可行CT 增強(qiáng)掃描[9]。葉波[22]利用多層螺旋CT研究直腸癌TNM分期，研究表明多層螺旋CT診斷T分期和N分期與手術(shù)病理結(jié)果一致性較強(qiáng)，而M分期一致性非常強(qiáng)。在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT圖像中，過去研究主要集中在腫大淋巴結(jié)的大小和數(shù)量，但無法區(qū)別是否為腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。陳立達(dá)等[23]研究93例直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)直腸癌增強(qiáng)CT靜脈期淋巴結(jié)的最小CT值是直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。測量腫大淋巴結(jié)最小CT值，CT值越低，越有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，強(qiáng)化越不均勻，轉(zhuǎn)移概率越大。發(fā)現(xiàn)CT圖像中腫瘤特殊征象，是促進(jìn)影像組學(xué)發(fā)展的基石。 Liang C等[24]用 LASSO 回歸模型對 494 例結(jié)直腸癌患者術(shù)前的 CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)研究，獲得16個(gè)可以區(qū)分早晚期結(jié)直腸癌的影像特征，ROC曲線下面積0.792，表明影像組學(xué)特征可有助于術(shù)前分期。Hu P等[25]從直腸癌CT影像中提取了775個(gè)紋理特征，通過驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)其中496個(gè)紋理有高度可重復(fù)性(ICC≥0.8)，225個(gè)紋理有中度可重復(fù)性 (0.8>ICC≥ 0.5)，說明影像組學(xué)特征可以應(yīng)用于大多數(shù)腫瘤患者。Lee SJ等[12]通過對29例直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者和60例沒有肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行CT監(jiān)測掃描，對比發(fā)現(xiàn)肝紋理特征的變化無法預(yù)測其直腸癌發(fā)展進(jìn)程，說明轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)改變與原發(fā)病灶無明顯聯(lián)系。CT不僅作為腫瘤術(shù)前分期的方法，也可作為術(shù)后隨訪手段之一。劉洪雁等[26]發(fā)現(xiàn)低劑量多層螺旋 CT(multi-slice spiral computed tomographic colonography，MSCTC)能發(fā)現(xiàn)腸腔內(nèi)、腸壁的早期病變，還能發(fā)現(xiàn)腸外病變，但 MSCTC較傳統(tǒng)腸鏡相比，無法取得病理組織進(jìn)行確診，在腸道準(zhǔn)備不足和充氣情況不佳時(shí)可能會產(chǎn)生假陽性及假陰性結(jié)果，這些因素直接影響診斷準(zhǔn)確性，因此，MSCTC可作為一項(xiàng)術(shù)后隨訪措施[27]。CT雖操作簡單，應(yīng)用廣泛，且可明確判斷腫瘤浸潤深度與周圍臟器界限及腫大淋巴結(jié)，但無法明確顯示淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因此難以區(qū)別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和周圍炎性增生淋巴結(jié)。

1.3EUS在直腸癌診斷中的應(yīng)用 直腸癌手術(shù)方法多樣，就低位直腸癌而言，在腫瘤根治切除的基礎(chǔ)上，能否保留肛門決定了患者術(shù)后生活質(zhì)量。EUS較普通內(nèi)鏡而言，有不可比擬的優(yōu)勢?？梢酝ㄟ^內(nèi)鏡直接觀察消化道腔內(nèi)的腫瘤表面形態(tài)，也可通過超聲掃描觀察管壁結(jié)構(gòu)及周圍鄰近組織，從而得出影像學(xué)分期。EUS主要用于評估腫瘤浸潤腸壁的層次和深度，一般不用于評估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。李天梁等[28]研究發(fā)現(xiàn)，使用EUS和MRI診斷直腸癌準(zhǔn)確率在T1、T2和T3期時(shí)明顯高于CT，在T4期、N分期三者的準(zhǔn)確率無明顯差異。早期直腸癌 MRI和EUS的檢查準(zhǔn)確率要高于CT，在直腸癌中晚期，三種檢查方法均能做出診斷。鄭少坤等[29]通過對 87 例手術(shù)切除的低位直腸癌患者術(shù)前行EUS檢查，發(fā)現(xiàn)79例EUS的T分期結(jié)果與手術(shù)病理分期結(jié)果一致，75例N分期結(jié)果與手術(shù)病理分期結(jié)果一致。說明EUS的T、N分期與手術(shù)病理分期結(jié)果一致性較好，可以較為準(zhǔn)確判斷腫瘤的TN分期。Marone P等[30]研究發(fā)現(xiàn)，EUS對直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(rectal neuroendocrine neoplasms，NENs)的診斷具有較好的敏感性，可以有效地評估直腸腫瘤和評估黏膜下腫瘤的原始層，但特異性差，可與其他病例鑒別診斷。徐從斌[17]研究認(rèn)為消化道管壁對超聲的反射能力具有特異性，可以準(zhǔn)確判斷腫瘤在腸壁的浸潤深度，但超聲穿透能力較弱，因此無法良好評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。EUS也有一定缺點(diǎn)，例如EUS的超聲頻率高，對于分期越晚的腫塊，腸壁周圍淋巴結(jié)和壁外病變境界越不清晰[28]。

1.4其他檢查在直腸癌診斷中的應(yīng)用 鋇劑造影僅能顯示出腸道病變黏膜，對于腸壁浸潤深度和是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能顯影。PET-CT檢查費(fèi)用過高，一般不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，但對于有肝、肺、骨轉(zhuǎn)移的患者，PET-CT可作為一種有效檢查手段。

1.5檢查方式優(yōu)缺點(diǎn) MRI對軟組織具有高敏感性，可以清晰辨別侵犯的深度和周圍臟器，對于腫瘤準(zhǔn)確分期具有不可比擬的優(yōu)勢，但是對于周圍脂肪組織難以區(qū)別[17]，對于轉(zhuǎn)移灶的檢查檢出率仍有待提高。CT不僅可以檢查出原發(fā)病灶，也可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，但對于淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)顯示不清，在判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上有一定局限性。EUS能顯示腸壁層次和直觀病灶表面，較準(zhǔn)確判斷腫瘤浸潤程度和周圍淋巴結(jié)受累程度，但無法對是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作出判斷，同時(shí)對腸管可能造成出血、破潰等副損傷，處于較晚期的患者不宜使用[19]。MRI檢查應(yīng)用普遍，簡單且無創(chuàng)，可作為首選檢查方法，再利用CT或 EUS 作為輔助檢查，做出術(shù)前準(zhǔn)確診斷。

2 挑戰(zhàn)與展望

2.1大數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)共享 臨床數(shù)據(jù)龐大，因果變量關(guān)系復(fù)雜，影像組學(xué)對于某一腫瘤進(jìn)行特征提取時(shí)往往可以獲得成千上萬的特征，但可反復(fù)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)相對較少，且對特征反向驗(yàn)證時(shí)僅有上百例病例，兩者比例懸殊，即數(shù)據(jù)分析中的“維度災(zāi)難”問題[31]。如何從復(fù)雜數(shù)據(jù)中選擇有效部分，這需要投入大量人力和計(jì)算機(jī)進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證。機(jī)器學(xué)習(xí)可解決大數(shù)據(jù)的問題，但目前仍有缺陷: 有效數(shù)據(jù)相對較少，難以建立因果關(guān)系的映射。它雖然能給出關(guān)于疾病的分析結(jié)果，卻不能給出推理證明[32]。

建立基于影像組學(xué)的數(shù)據(jù)庫，如何將多個(gè)中心進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)共享將成為一大挑戰(zhàn)。多中心試驗(yàn)具有不同患者群體，可創(chuàng)建覆蓋人群廣、數(shù)據(jù)多的數(shù)據(jù)庫，以獲得統(tǒng)計(jì)能力[31]。數(shù)據(jù)共享是所有生物醫(yī)學(xué)研究者的共同挑戰(zhàn)，不僅要克服文化差異、管理體制、個(gè)人素養(yǎng)等社會問題，還有數(shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)保存等技術(shù)問題。

2.2數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 目前常用的CT、MRI等均可用作數(shù)據(jù)特征的挖掘，但有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：機(jī)器平臺、重建算法、掃描序列、成像參數(shù)等對數(shù)據(jù)特征篩選和驗(yàn)證產(chǎn)生影響[33]。因此，在影像組學(xué)的研究過程中，需要考慮到不同個(gè)體、檢查機(jī)器、檢查人員、檢查方式對影像特征的影像，并探究其影響規(guī)律。

3 小結(jié)

影像組學(xué)概念的提出，對于發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)生了巨大的推動作用，短短數(shù)年間，在腫瘤分期、預(yù)后分析等方向的研究上取得初步成果，使得影像組學(xué)不僅可以提高早診率，而且能改善療效和預(yù)后。影像組學(xué)作為一門多學(xué)科融合而來的新興學(xué)科，存在很多有待于解決的問題：研究設(shè)計(jì)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果驗(yàn)證缺乏標(biāo)準(zhǔn)，沒有完整的數(shù)據(jù)庫等，因此，需要更多嚴(yán)格的前瞻性研究，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)建立完整獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫，相信在廣大醫(yī)師同仁的共同努力下，可以通過影像組學(xué)帶來醫(yī)學(xué)的重大革命。