膀胱腫瘤剝切術畢即刻灌注吡柔比星治療非肌層浸潤性膀胱癌療效觀察

武昊 王文佳 吳建臣 王帥軍 季浩宇 韓菲 李勝文

1 清華大學臨床醫(yī)學院100084 北京2 清華大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，且約70%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer，NMIBC）。目前對于NMIBC 癌首選的手術方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。我們從清華大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科建立的膀胱癌云數(shù)據(jù)庫中以嚴格的標準篩選出清華大學第一附屬醫(yī)院2009 年1 月1日－2016 年12 月31 日期間接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤剝切術（transurethral submucosal dissectionof bladder tumor，TUSDBT）的NMIBC 患者82 例，回顧分析TUSDBT 術畢即刻灌注吡柔比星（THP）對預防膀胱癌復發(fā)的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組標準：①在院內(nèi)經(jīng)術后病理檢查證實為Ta或T1的尿路上皮癌患者；②均在院內(nèi)接受TUSDBT 術；③術中均無膀胱穿孔，術畢即刻在手術室內(nèi)接受膀胱灌注治療；④膀胱癌的維持灌注治療均在清華大學第一附屬醫(yī)院進行；⑤初發(fā)且原發(fā)的患者；⑥隨訪資料完整。

排除標準：①初診時即為復發(fā)或轉(zhuǎn)移；②既往有腫瘤史或合并有其他腫瘤；③術畢未在手術室內(nèi)行即刻灌注治療；④ASAⅢ級以上；⑤非尿路上皮癌；⑥原位癌；⑦病例資料或隨訪資料不完整。

按照以上標準，入組患者82 例，男67 例（81.7%），女15 例（18.3%），年齡40～85 歲，平均（66.0±12.1）歲，中位年齡68.5 歲。平均身高（168.1±5.9）cm，平 均 體 重（70.56±12.28）kg，BMI 為15.9～36.4 kg/m2，平均（24.93±3.84）kg/m2，ASA 分 級 均≤Ⅲ級，手 術 時 間15.0～100 min，平 均（37.9±17.1）min，術 中 出 血 量0.5～50.0 mL，平均（3.8±6.3）mL，術后住院5～27 d，平均（8.6±3.9）d。63 例（76.8%）初診時有肉眼血 尿，16 例（19.5%）有 膀 胱 刺 激 癥 狀，39 例（47.6%）尿脫落細胞學陽性，45 例（54.9%）合并高血壓，17 例（20.7%）合并糖尿病，31 例（37.8%）合并良性前列腺增生，5 例（6%）合并泌尿系結(jié)石。

1.2 治療方法

1.2.1 TUSDBT+術畢即刻灌注 患者取截石位，常規(guī)消毒鋪巾，于膀胱鏡下定位膀胱腫瘤后，置入等離子電切鏡，先在距腫瘤邊緣0.5 cm 處環(huán)形切開黏膜，然后逆行在黏膜下層將腫瘤完整剝除，切碎、吸出較大的腫瘤。電切創(chuàng)面肌層組織，電凝止血，注意保護輸尿管口。觀察無活動性出血后置入三腔導尿管，經(jīng)導尿管將吡柔比星（THP 30 mg 溶于50 mL 的5%葡萄糖溶液，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105）注入膀胱并夾閉尿管，保留30 min 后引出。

1.2.2 術后維持灌注治療 患者手術后1 周，按以下方案在我院門診或病房開始予以THP 維持膀胱灌注治療：每周1 次，共8 次，之后每月1 次，共6 次，總療程為8 個月。

1.2.3 隨訪 所納入的患者均有隨訪記錄，隨訪終點時間為2018 年12 月31 日，隨訪途徑包括住院病歷、門診、PACS 影像系統(tǒng)、檢驗系統(tǒng)、膀胱鏡檢查、電話溝通等形式，是否復發(fā)以病理結(jié)果為準，參考指南建議［1］，每3 個月開展一次膀胱鏡檢查至術后2 年，隨后每年復查1 次膀胱鏡，至少持續(xù)5 年，高?；颊咧敝两K身。

1.3 統(tǒng)計學方法

臨床資料經(jīng)去隱私化后，導入SPSSAU 進行線上統(tǒng)計分析。計量資料用表示，計數(shù)資料以率表示，組間差異采用χ2檢驗或Fisher 檢驗，P＜0.05 定義為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤情況

單發(fā)66 例（80.5%），多發(fā)16 例（19.5%），腫瘤 數(shù) 量2～5 個13 例（15.9%），5 個 以 上3 例（3.6%）；腫瘤直徑＜3 cm 者67 例（81.7%），腫瘤直徑≥3 cm 者15 例（18.3%）；腫瘤位于側(cè)壁61 例（74.4%），后 壁13 例（15.9%），三 角 區(qū)9 例（11.0%），頸部8 例（9.8%），前壁3 例（3.7%），頂壁2 例（2.4%）；病理分期：Ta49 例（59.8%），T133例（40.2%）；組織學分級：低度惡性潛能2 例（2.4%），低級別59 例（72.0%），高級別21 例（25.6%）。根據(jù)復發(fā)風險及預后的不同，可分為低危組34 例（41.5%），中危組7 例（8.5%），高危組41 例（50.0%）。

2.2 隨訪結(jié)果

入組患者均按既定方案治療，隨訪時間24.2～107.5 個月，平均隨訪（57.1±2.1）個月，24 個月內(nèi)未出現(xiàn)死亡病例，也無患者因膀胱灌注化療的副作用而停止灌注。隨訪3、6、12、18、24 個月內(nèi)的 復 發(fā) 情 況 分 別 為0 例、4 例（4.9%）、7 例（8.5%）、8 例（9.8%）、10 例（12.2%）。24 個月復發(fā)的10 例患者中，8 例復發(fā)患者仍選擇保留膀胱，再次接受TUSDBT+術畢膀胱灌注治療+維持灌注治療，2 例（2.4%）患者分別在第4.4 個月和第6.5 個月時因腫瘤進展為肌層浸潤性膀胱癌而選擇膀胱全切術，其他復發(fā)患者繼續(xù)按原定治療方案治療一個療程。

隨訪至終點時間，累積20 例患者已出現(xiàn)復發(fā)，總復發(fā)率為24.4%，平均無瘤生存期為（25.69±20.67）個月，中位無瘤生存期為25.1 個月，組間差異經(jīng)χ2檢驗或fisher 檢驗，發(fā)現(xiàn)本組患者年齡、性別、有無肉眼血尿、脫落細胞學是否陽性、腫瘤直徑、病理分期、組織學分級、危險分組對2 年的復發(fā)率或總復發(fā)率的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而腫瘤數(shù)目與尿脫落細胞是否陽性雖對2 年的復發(fā)率沒有影響（P＞0.05），但對總復發(fā)率的影響差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。同時，在隨訪終點時間出現(xiàn)11 例死亡患者，總死亡率為13.4%，平均生存時間為（49.7±18.1）個月，中位生存時間為46.0 個月。40 例（48.8%）隨 訪 已 達5 年 的 患 者 中，3 例（7.5%）出現(xiàn)死亡，5 例（1.25%）出現(xiàn)過復發(fā)。

3 討論

TURBT 是診斷和治療膀胱腫瘤的重要手段，但單用TURBT 治療NMIBC，存在較高的復發(fā)率，可能是與腫瘤切除過程中的腔內(nèi)種植，或腫瘤切除不完全導致的復發(fā)或進展，因此必要的術后輔助治療尤為重要。

膀胱癌由于其生物學特性，約50%可在治療后的2 年之內(nèi)復發(fā)，術后5 年的復發(fā)率可以高達86%，且多為單次復發(fā)［2］，這與本研究基本一致。TURBT 若聯(lián)合術后灌注治療，可以降低膀胱腫瘤的復發(fā)風險［3-4］。我院采用TUSDBT 術治療NMIBC，這種手術方式與電切環(huán)逆推法經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊剜除術相似［5］，是在黏膜下層逆行完整剝脫腫瘤，要求切除至肌層，燒灼創(chuàng)面的肌層組織，既可以完整切除腫瘤，又可以獲得準確的病理分期分級，同時也可以降低腫瘤復發(fā)率。本研究所用的灌注藥物THP 是1979 年日本科學家發(fā)現(xiàn)的一種半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，它不但能夠誘導DNA 氧化損傷，而且能通過嵌入的方式與細胞內(nèi)的DNA 結(jié)合，在較低的濃度下迅速被細胞攝取，主要通過抑制G2期DNA 和RNA 的合成，終止癌細胞的分裂，達到抑制癌細胞生長的作用［6］。國內(nèi)有一項Meta 分析認為，常用的絲裂霉素、羥基喜樹堿、阿霉素、表阿霉素等灌注藥物的療效均不如THP，建議選擇灌注治療藥物時首選THP［7］。

我們對于符合入組標準的NMIBC 患者行TUSDBT 后 聯(lián)合THP 灌注 的治療 方案，THP 的灌注治療分為兩個階段，即術畢即刻灌注階段與維持灌注階段。術畢即刻灌注階段重點在于術后第一時間在手術室內(nèi)灌注，只要患者未發(fā)生膀胱穿孔，均應行THP 膀胱灌注治療。在維持灌注治療階段，按照每周1 次，連續(xù)8 周，隨后每月1次，連續(xù)6 個月，總灌注次數(shù)為14 次的治療方案維持治療。在膀胱灌注操作流程上，與其他研究［8］所述不同的是，灌注藥物進入膀胱后，患者可下床等待，不必依靠間斷變換體位使藥物充分接觸膀胱壁。我們認為，膀胱是一個可伸縮的腔，THP 溶于50 mL 的葡萄糖溶液也應當是均勻分布，當THP 注入時，可將空虛的膀胱撐起，患者無論采取何種體位，都能夠使THP 溶液充分接觸膀胱的各個壁，從而發(fā)揮其抗腫瘤的作用。本組患者3 個月內(nèi)均未見復發(fā)，且1、2 年的無復發(fā)生存率為91.5%、87.8%，均高于文獻報道的89.1%、75.3%［9］。因此推測是否改變體位不會影響膀胱癌的復發(fā)，但需要更嚴格的隨機對照實驗來進一步證實。

在安全性方面，本組無患者因副作用而停止灌注治療，雖有相關研究報道個別患者可因明顯的膀胱刺激癥或嚴重的肉眼血尿而停止灌注［10-11］，但總的來說THP 灌注是安全的，全身的副作用較少［12-13］，極少產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥［14］，多數(shù)患者能夠耐受并完成灌注療程。

本研究為回顧性研究，入組患者例數(shù)較少，隨訪時間長短不一，暫時不能確定遠期療效是否存在差異，在后續(xù)研究中，將利用我科建立的膀胱癌云數(shù)據(jù)庫，納入更多患者以及前瞻性研究來進一步驗證。

綜上所述，對于經(jīng)嚴格篩選的NMIBC 患者，若TUSDBT 中未發(fā)生膀胱穿孔等嚴重并發(fā)癥，推薦在手術室中即刻灌注，輔以14 次THP 維持灌注治療可有效防止膀胱腫瘤復發(fā)，值得臨床推廣。

表1 患者2 年復發(fā)情況及總復發(fā)和總死亡情況