兩種淋巴細(xì)胞比預(yù)測經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)后全身炎癥反應(yīng)的作用

王羿翔 李明山 劉屹立 王平

1 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科110032 沈陽

經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)（percutaneous nephrolithotomy，PCNL）作為一種微創(chuàng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、預(yù)后好、取石率高等優(yōu)勢，一直被視為是直徑＞2 cm 腎結(jié)石的一線治療方法［1］。全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是一種常見的PCNL 術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)9.8%～37.0%，部分患者可進(jìn)一步發(fā)展成尿膿毒血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），死亡率高達(dá)25%～50%［2］。很多文獻(xiàn)探究了影響PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS 的因素，但中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）與血小板-淋巴細(xì)胞比率（platelet-lymphocyte ratio，PLR）對其的影響卻鮮有研究。NLR 與PLR 是在炎癥期間升高的生物標(biāo)志物，目前有許多研究指出其在腫瘤疾病中起著重要的作用［3-5］。我們對術(shù)前NLR 和PLR 值以及其他臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，探究影響PCNL術(shù)后發(fā)生SIRS 的危險因素，以便盡早采取干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2015 年8 月－2018 年8 月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科因腎結(jié)石行常規(guī)PCNL治療的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者首次行單側(cè)標(biāo)準(zhǔn)PCNL 手術(shù)，具有完整的臨床資料及血常規(guī)檢查結(jié)果，基于排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲的患者；②術(shù)前評估至少有一項SIRS 標(biāo)準(zhǔn)的患者；③患有腫瘤疾病的患者或有放置的腎造瘺管或尿道支架史的患者；④同一時段經(jīng)歷過同側(cè)或?qū)?cè)輸尿管鏡介入治療的患者；⑤行雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)PCNL 的患者。研究共納入147 例患者，其中男82 例，女65 例，年齡（53.8±12.4）歲。根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生SIRS，將患者分為非SIRS 組和SIRS 組，非SIRS 組106 例，SIRS 組41 例。根據(jù)2001 年國際膿毒癥定義會議標(biāo)準(zhǔn)［6］，當(dāng)滿足以下兩個或多個標(biāo)準(zhǔn)時，患者即被診斷為SIRS：體溫＜36℃或＞38℃，心率＞90 次/min，呼吸頻次＞20 次/min，PaCO2＜4.256 kPa（32 mmHg），外 周血白細(xì)胞計數(shù)＞12×109/L 或＜4×109／L，未成熟粒細(xì)胞＞0.1。

1.2 評估項目

對入組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、是否為糖尿病、結(jié)石負(fù)荷、術(shù)前NLR 和PLR、血紅蛋白減少量和有無殘余結(jié)石等臨床因素進(jìn)行評估。術(shù)前所有患者接受體格檢查、血細(xì)胞計數(shù)、血生化和尿液分析檢查，對所有患者進(jìn)行CT 掃描評估并計算結(jié)石負(fù)荷，術(shù)后密切監(jiān)測生命體征，進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)分析，并預(yù)防性使用抗生素治療（頭孢地嗪，2.0 g/100 mL，2 次/d）直至移除腎造瘺管。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位間距表示，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。使用獨立樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗比較數(shù)值變量組間差異，使用卡方檢驗比較分類變量組間差異。對納入的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素和多因素Logistic 回歸分析。構(gòu)建受試者工作特征（ROC）曲線，并確定術(shù)前PLR 的臨界值。P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入147 例患者，年齡18～81 歲，平均（53.8±12.4）歲。 BMI 為（24.1±4.6）kg/m2（18.0～38.9 kg/m2）。結(jié)石負(fù)荷中位數(shù)為663.0 mm2。術(shù)前NLR 為0.54～6.50，平均（2.4±1.0），術(shù)前PLR 為54.7～192.0，平均（117.2±26.3）。其中共有41 例（27.9%）患者在PCNL 術(shù)后發(fā)生了SIRS。詳見表1。

單因素分析顯示術(shù)前NLR 和PLR（P=0.012，P＜0.001），血紅蛋白減少量（P=0.035）和有無結(jié)石殘余（P=0.026）之間存在顯著的組間差異（表1）。多變量分析顯示只有術(shù)前PLR 是影響SIRS 術(shù)后發(fā)展的獨立因素（95%CI：1.021～1.058，OR=1.039，P=0.001）（表2）。其他變量如術(shù)前NLR 結(jié)果顯示均不顯著。根據(jù)ROC 曲線，選擇PLR 的最佳界值（cut-off 值）130.8（敏感度與特異度之和最大值），其具有63.4%的敏感性，85.0%的特異性，61.9%的陽性預(yù)測值和85.7%的陰性預(yù)測值（表2）。ROC 曲線下面積為87.3%（圖1）。

3 討論

PCNL 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為4.0% ～50.8%［2］，其中尿膿毒血癥是PCNL 術(shù)后一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，有著較高的發(fā)病率與死亡率［7］。一些研究指出尿膿毒血癥是其圍術(shù)期死亡的最常見病因。SIRS 是由缺血，炎癥，創(chuàng)傷，感染等原因引起，包括由感染因素導(dǎo)致的膿毒癥、非感染因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征兩部分［6］。目前已有研究者就PCNL 術(shù)后SIRS 的發(fā)生和進(jìn)展情況展開調(diào)查，但對其預(yù)測PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS 的風(fēng)險因素尚未達(dá)成共識。有學(xué)者的相關(guān)研究結(jié)果顯示，手術(shù)時間長短、結(jié)石大小、腎盂腎盞是否擴張、進(jìn)入通道數(shù)量和是否進(jìn)行輸血治療是導(dǎo)致PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS 的危險因素，并且還指出具備這些因素的患者發(fā)生SIRS 的風(fēng)險較一般人群增加20 倍［8］。Erdil 等［9］的研究結(jié)果則表明術(shù)前尿液、術(shù)中腎盂尿及結(jié)石細(xì)菌培養(yǎng)陽性會導(dǎo)致PCNL 術(shù)后SIRS 的發(fā)生，而其他任何因素對其均沒有影響。

表1 患者的一般臨床資料

表2 PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS 的多因素回歸分析

結(jié)石是細(xì)菌附著的載體，在碎石過程中，結(jié)石內(nèi)部包裹住的細(xì)菌被釋放，如果術(shù)后仍有結(jié)石被殘留在體內(nèi)，細(xì)菌則會有更多的時間和機會流入血液內(nèi)，釋放內(nèi)毒素，當(dāng)細(xì)菌和毒素積累到一定程度后，就會引起尿膿毒血癥。另一方面在手術(shù)過程中，難免會有激光或者碎石摩擦損傷尿路黏膜，破壞表面的粘多糖保護(hù)層，更加方便細(xì)菌的侵襲入血。

圖1 PLR 值的ROC 曲線

血紅蛋白的下降往往提示術(shù)中出血量較大，組織損傷較為嚴(yán)重。一方面可能與操作通道的數(shù)量相關(guān)，由于結(jié)石位置、大小等原因，為了方便術(shù)中操作常會選擇多孔通道進(jìn)行，因此腎臟創(chuàng)面較大，細(xì)菌與其接觸面積增加，患者術(shù)后有著更高的感染風(fēng)險［10-11］。另一方面，術(shù)后血紅蛋白下降可能也有患者腎實質(zhì)厚度相關(guān)，腎實質(zhì)越厚，術(shù)中操作對其組織損傷相對越重，導(dǎo)致術(shù)中出血量越多，Tepeler 等［10］也認(rèn)為腎實質(zhì)較厚的患者由PCNL 引起的損傷更為嚴(yán)重，術(shù)后SIRS 的發(fā)生率更高。PCNL 術(shù)后患者的血紅蛋白下降在兩組之間之所以存在統(tǒng)計學(xué)差異，很可能是由于多通道或腎皮質(zhì)較厚引起的創(chuàng)傷增加，從而增強機體對創(chuàng)傷的全身性炎癥反應(yīng)，使PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS的風(fēng)險更高。

除了以上因素之外，我們的研究結(jié)果顯示NLR 和PLR 是預(yù)測PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS 的新型非侵入性生物標(biāo)志物。NLR、PLR 是常規(guī)血液學(xué)檢測指標(biāo)，其升高常常表示機體處于炎癥反應(yīng)期，也是SIRS 患者中少數(shù)與其相關(guān)的血液學(xué)標(biāo)志物。此外也有諸多學(xué)者報道NLR 和PLR 與胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)［3-5］，Proctor等［12］對27 000 名患者進(jìn)行的大規(guī)模研究，證實了其在預(yù)測各種癌癥結(jié)局中的重要作用。中性粒細(xì)胞在全身和局部炎癥反應(yīng)中起積極作用，同時中性粒細(xì)胞的上調(diào)可以反映侵襲性，當(dāng)其受到造血細(xì)胞因子的刺激可產(chǎn)生精氨酸酶、一氧化氮、活性氧和抑制細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。血小板可以促進(jìn)血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)降解、生長因子和粘附分子的釋放，這些可作為炎癥擴散及腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。血小板的覆蓋有助于細(xì)胞團克服血液中的壓力，包括免疫系統(tǒng)和物理因素的攻擊。同時各種促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素-3 和白細(xì)胞介素-6，可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血小板數(shù)量增多［13-14］。由于NLR 和PLR都是反映全身炎癥水平的生物標(biāo)志物，因此通常NLR 水平較高的患者也具有較高的PLR 水平，反之亦然。

在我們此次研究中，NLR 和PLR 在兩組患者中都差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且多變量分析的結(jié)果認(rèn)為PLR 可以作為PCNL 術(shù)后發(fā)生SIRS 的獨立預(yù)測因素。當(dāng)PLR 取cut-off 值130.8 時，擁有63.4%的敏感性，85.0%的特異性。目前研究表明術(shù)前預(yù)防性使用抗生素可以減少術(shù)后感染的可能，但對于SIRS 并不能完全預(yù)防，所以對于預(yù)測SIRS，或者在感染早期能及時發(fā)現(xiàn)并加以阻斷，有很重要的臨床意義。PLR 這種易獲取、安全和低成本的生物標(biāo)志物更便于在臨床中應(yīng)用。但此次研究仍存在一些局限性：本研究為回顧性研究，樣本量不夠大，可能會出現(xiàn)偏倚。此外，術(shù)中尿液和結(jié)石培養(yǎng)分析等多種因素由于數(shù)據(jù)收集不完全而無法納入此次研究進(jìn)行評估。

綜上所述，對于醫(yī)生和患者來講，預(yù)測術(shù)后SIRS 的發(fā)生發(fā)展是極其重要的，我們建議對術(shù)前PLR＞130.8 的患者應(yīng)格外關(guān)注，此類患者術(shù)后發(fā)生SIRS 的概率更高，在感染早期及時發(fā)現(xiàn)，積極采取有效措施來阻止感染的進(jìn)一步加重，從而提高患者預(yù)后及生存質(zhì)量。術(shù)前PLR 評估是一種簡單，經(jīng)濟有效且無創(chuàng)的檢查，可用于預(yù)測SIRS的發(fā)展，但目前仍需要進(jìn)一步完善前瞻性隨機研究來比較NLR、PLR 以及其他參數(shù)，從而更好的預(yù)防PCNL 術(shù)后SIRS 的發(fā)生。