中藥凝膠貼膏的基質(zhì)選擇與配比研究方法

李海濤

（北京市豐盛中醫(yī)骨傷專科醫(yī)院藥劑科 北京 100033）

凝膠貼膏劑，原稱為巴布膏劑，目前使用的2020版《中國藥典》將其稱作“凝膠貼膏”。中藥凝膠貼膏，是以水溶性高分子材料等為基質(zhì)，把中藥藥粉或中藥提取物加入到適宜的基質(zhì)中，混合均勻，經(jīng)延壓涂布制成的外用制劑[1]。由于中藥凝膠膏劑是依靠膏體的黏附性，而黏敷在皮膚上，因此應(yīng)該符合以下條件：（1）首先是基質(zhì)本身不具有毒副作用，并且與藥物主要成分不會發(fā)生化學反應(yīng)；（2）其次是成型的膏體應(yīng)當具備適宜的保濕型和黏彈性；（3）然后是在使用過程中膏體剝離皮膚時，皮膚無殘留，并且凝膠膏劑的形狀可以保持；（4）最后就是對皮膚無刺激、無過敏反應(yīng)等[2-3]。綜上所述，對中藥凝膠貼膏劑常用基質(zhì)輔料要充分了解其理化性質(zhì)，才能保證合理使用種類和調(diào)整基質(zhì)配比。中藥凝膠貼膏的基質(zhì)組成主要包括：骨架成分、黏性劑、增稠劑、填充劑、保濕劑、交聯(lián)劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、透皮促進劑、抑菌劑、濕潤劑及PH調(diào)解劑等。以上這些材料可以分為骨架材料、黏性材料、保濕材料共三部分。基質(zhì)研究是中藥凝膠貼膏的關(guān)鍵，選擇好合適的基質(zhì)對貼膏中主要成分的藥效保留和藥效釋放非常重要。基質(zhì)總體上可以分為交聯(lián)型和非交聯(lián)型，目前研究熱點是交聯(lián)型親水性基質(zhì)。現(xiàn)報道如下。

1.常用基質(zhì)選擇

1.1 骨架材料及增稠劑

凝膠貼膏劑的骨架材料，是在基質(zhì)中起骨架支撐、藥物儲存、產(chǎn)生黏性及增稠作用，分為天然、合成、半合成的高分子聚合物三類，主要有卡波姆、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠等，一般用量為5%～25%。

卡波姆是近年來一種新型藥物輔料，具有較強的吸濕性，是用來配制凝膠貼膏的骨架結(jié)構(gòu)，推薦常用量占比為1%～3%，常見規(guī)格有934NF、940NF、941NF等。例如美國諾譽公司生產(chǎn)的卡波姆系列產(chǎn)品，在凝膠膏劑中的常用型號為940NF。

聚乙烯醇，是由聚乙酸乙烯酯經(jīng)堿催化然后醇解得到的，是一種水溶性聚合物，主要用作凝膠貼膏的基質(zhì)，它既可作粘著劑，增強內(nèi)聚力和黏彈性，也可用作凝膠貼膏的骨架材料，承載藥物。

羧甲基纖維素鈉，吸濕性強，易分散于水中形成透明的膠體溶液。水溶液對熱不穩(wěn)定，黏度隨溫度升高而降低。在凝膠貼膏劑基質(zhì)中起到增稠、賦形的作用。

明膠是膠原部分水解的產(chǎn)物，不溶于水，但浸泡在水中時，可吸收5～10倍的水而膨脹軟化，如果加熱，則溶解成膠體，冷卻至35～40 ℃以下，成為凝膠狀。明膠通常以10%～15%的溶液形成凝膠態(tài)，具有較大的黏性。鑒于明膠對溫度的特殊敏感性，在凝膠貼膏劑處方中的用量比例不能太大，一般用量1%～15%。當凝膠貼膏膏體中含有大量明膠時，容易出現(xiàn)爛膏現(xiàn)象。

阿拉伯膠，具有高分子電解質(zhì)特性，由于其屬于高濃低粘性膠體，在凝膠貼膏劑中作為增粘劑一般不推薦大量使用，以免影響膏體的黏附性。

1.2 黏性劑

目前凝膠膏最常用的高強度黏性劑是聚丙烯酸鈉及其鈉鹽。

聚丙烯酸鈉是一類高分子化合物，吸濕力極強，易溶于水，易形成極黏稠的透明液體，不溶于乙醇等有機溶劑。聚丙烯酸鈉的黏性巨大，是基質(zhì)產(chǎn)生黏性的主要原因。有關(guān)學者進行的關(guān)于水溶性高分子基質(zhì)的實驗證明，聚丙烯酸鈉的含量，會嚴重影響凝膠貼膏劑的剝離強度[4]。交聯(lián)聚丙烯酸鈉是樹脂聚合物，不溶于水，但它具有高吸水性，其吸水機理與本身的聚電解質(zhì)性質(zhì)有關(guān)，它是凝膠貼膏劑的主要基質(zhì)材料，常用量占比在6%左右。

1.3 保濕劑

保濕劑的作用是延緩凝膠貼膏劑失去水份，溶解或分散活性成分，一般用量在30%～80%之間。隨著保濕劑的用量增加，制劑失水性能變緩，黏性的維持時間延長，因此在凝膠貼膏劑制備時，常加入一定量的保濕劑，使貼膏具有良好的保濕性，從而防止基質(zhì)中的水分揮發(fā)，使含水量在制劑儲藏和使用中保持恒定。

甘油，對許多藥物有較大的溶解性，因此常作為保濕劑使用，而且甘油的用量可以影響到基質(zhì)的柔韌性和初粘力，因此要掌握好其用量，防止一味追求保濕效果而降低了制劑的黏附力。山梨醇具有良好的保濕性能，可以保持水分，防止干燥，并可用作甘油的代用品。

1.4 交聯(lián)劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑

交聯(lián)劑的種類也分為天然材料、半合成、合成材料，例如京尼平、茶多酚、氫氧化鋁、甘羥鋁、聚丙烯樹脂等，他們的作用在于使交聯(lián)型的凝膠貼膏具有微觀的立體結(jié)果，提高制劑的穩(wěn)定性和黏弾性，一般用量為0.1%～1.4%。交聯(lián)劑的含量越低，導致交聯(lián)密度變低，從而基質(zhì)的內(nèi)聚度也變低，黏性變大；反之交聯(lián)劑含量越高，導致交聯(lián)密度變高，因而基質(zhì)的內(nèi)聚度也變高，但粘性會變低，而且交聯(lián)的反應(yīng)速度也會變快。

1.5 透皮促進劑

透皮促進劑，通過溶解皮膚角質(zhì)層的類脂成分使角質(zhì)層軟化，增強通透性，使藥物透皮吸收率增加，達到局部或全身藥物濃度分布的作用。目前凝膠貼膏的透皮促進劑種類眾多，都各自有優(yōu)缺點，常用的有月桂氮卓酮（氮酮）、薄荷醇等，一般用量為1%～5%。

月桂氮卓酮也簡稱為氮酮，是目前透皮促進劑中應(yīng)用最多、效果最好的，它是一種非極性的促滲劑，對皮膚沒有刺激性，可以顯著提高親水性和疏水性化合物透皮吸收率，有強大的促進滲透作用，能夠充分滿足中藥制劑有效成分多且復雜的用藥特點，最佳促滲作用的濃度通常為2%～6%。同時氮酮的毒性極低，外用極少產(chǎn)生不良反應(yīng)，廣泛用于配制多種外用劑型。但需要注意的是，氮酮不可與強酸或凡士林配伍，強酸可以使其分解，而凡士林與其有較強的親和性，從而減弱其促滲作用。

薄荷醇被美國FDA公認為最安全的藥物，尤其對親脂性藥物的透皮吸收促進作用更強，效果與氮酮類似，同時還有輔助清涼、止痛的作用。

1.6 其他材料

凝膠貼膏基質(zhì)組成中，還含有無機填充劑，常用的有高嶺土、碳酸鈣、微分硅膠等，用于賦形改善載藥性和可塑性，使貼膏黏性、內(nèi)聚力等達到要求，一般用量為0～20%。同時由于凝膠貼膏中含有大量的水分，為防止微生物污染和制劑變質(zhì)，也常加入適量的抑菌劑，例如桂皮醛、苯甲苯甲酸、尼泊金酯等。

2.中藥凝膠貼膏劑的基質(zhì)配比方法

中藥凝膠貼膏劑采用的基質(zhì)輔料種類繁多，普通的單因素考察并不能從各方面對制劑的影響進行分析。因此，目前相關(guān)研究多在預(yù)實驗基礎(chǔ)上，選出對基質(zhì)影響大的因素，單因素水平考察，然后利用正交設(shè)計法或均勻設(shè)計法的實驗方法研究確定基質(zhì)處方，或者利用星點效應(yīng)面法等，以綜合感官、初粘力、持粘力、剝離強度等客觀指標為考察指標，通過軟件統(tǒng)計分析得出回歸方程，確定基質(zhì)的最佳組合，明確基質(zhì)對各項質(zhì)量因素的影響范圍，對驗證試驗進行分析預(yù)判。

2.1 正交設(shè)計法

正交設(shè)計法是采用局部試驗替代全面實驗的方法，挑出具有典型代表性的點來進行試驗，優(yōu)點是可以減少試驗次數(shù)，試驗數(shù)據(jù)整齊均勻，可以直觀分析，它是目前優(yōu)化基質(zhì)的常用方法。因此在使用正交設(shè)計法時，優(yōu)化基質(zhì)時應(yīng)留出交互作用列，以便得到良好的優(yōu)化效果。

薛彩紅等[5]利用正交實驗法，以聚乙丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甘羥鋁等用量和比例為影響因素，以剝離強度、皮膚黏附性等為指標，確定了壯藥六味凝膠貼膏的基質(zhì)配比組成，最佳配方為聚乙丙烯酸鈉：壓敏膠：羧甲基纖維素鈉：明膠：甘羥鋁：甘油 = 0.5:1.1:0.4:0.1:0.3:3.0。

李詩滔等[6]利用正交試驗設(shè)計，以西黃芪膠、聚丙烯酸鈉、高嶺土、甘油的用量和比例為影響因素，以初粘力、剝離強度、感官評分等為指標，確定了一種凝膠貼膏的基質(zhì)配方，最佳配方為西黃芪膠：聚丙烯酸鈉：高嶺土：甘油 = 3:2:3:3。

2.2 均勻設(shè)計法

均勻設(shè)計法是以均勻性為出發(fā)點，不考慮試驗點的可比性，優(yōu)點是試驗次數(shù)少，適合多因素多水平的試驗。使用均勻設(shè)計法得到基質(zhì)最佳比例后，可在此基礎(chǔ)上優(yōu)化得到更準確的結(jié)果。

蘇松柏[7]采用均勻設(shè)計法，以聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、甘油、浸膏等為影響因素，以感官評分、初粘力、持粘力為指標，優(yōu)化梔龍凝膠貼膏的基質(zhì)配方，結(jié)果確定最佳配比為聚丙烯酸鈉：依地酸二鈉：甘羥鋁：酒石酸：甘油：聚丙烯酸鈉衍生物：浸膏 = 6.543:0.12:0.06:1.1:27.546:29.979:25.909。

王璐璐[8]采用均勻設(shè)計法，以聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甘羥鋁、甘油等的用量為影響因素，以性狀、持黏力、剝離強度等為指標，優(yōu)化桂芍凝膠貼膏的基質(zhì)配方，結(jié)果確定了最佳配比為聚丙烯酸鈉：聚乙烯吡咯烷酮：甘羥鋁：EDTA-2Na：酒石酸：甘油：浸膏 = 8:1:0.25:0.07:0.15:25:20。

2.3 星點效應(yīng)面法

星點效應(yīng)面法常用來進行工藝參數(shù)的優(yōu)化，對因素水平的各種組合有廣闊的適用性，優(yōu)點在于取值多，范圍大，結(jié)果得到的數(shù)值與實際偏差較少，分析的準確率高，其回歸方程和實際結(jié)果有很好的擬合性。使用星點效應(yīng)面法設(shè)計實驗時，可以通過預(yù)試驗確定合適的基質(zhì)比例。

趙立建[9]利用星點設(shè)計效應(yīng)面法，在單因素基礎(chǔ)上，以聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、水、藥膏等基質(zhì)用量為影響因素，以黏附性、皮膚追隨性等為綜合評分指標，優(yōu)化活血巴布膏的基質(zhì)配方，最終得到基質(zhì)配方為聚丙烯酸鈉：聚乙烯醇：甘油：甘羥鋁：聚維酮：微粉硅膠：水：藥膏 = 4.7:0.5:29.2:0.5:3:4:22.4:12.9。

姜旭[10]采用星點設(shè)計效應(yīng)面法，在單因素基礎(chǔ)上，以聚丙烯酸鈉、甘油、甘羥鋁等基質(zhì)用量為影響因素，以黏附性、感官綜合評分等為指標，優(yōu)化青風藤凝膠貼膏的基質(zhì)配比，最終得到基質(zhì)配比為聚丙烯酸鈉：甘油：甘羥鋁：酒石酸：EDTA-2Na：藥物提取液：= 4.69:40:0.3:0.17:0.2:20。

3.小結(jié)

綜上所述，目前中藥凝膠貼膏的發(fā)展存在著一些阻礙因素，例如貼膏膏體粘性不夠，與皮膚密著性不好，貼敷時容易從皮膚脫落；貼膏產(chǎn)品穩(wěn)定性差，歷經(jīng)長時間存放后，膏體由于失水而導致硬化等，這些問題都沒有得到徹底解決。尤其是基質(zhì)的種類選擇、制備工藝的改進、中藥多種復雜的成分、透皮促進劑的選擇及制劑的質(zhì)量控制等方面，仍是各大藥企的研究重點。未來隨著中藥凝膠貼膏研究的不斷深入，基質(zhì)輔料品種的不斷更迭以及新技術(shù)的使用，許多問題會將得到改善，制劑質(zhì)量也會有很大提高。