糖尿病的聯(lián)合用藥：關(guān)注藥物相互作用

母義明

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

糖尿病是一類由胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病，隨著病情進(jìn)展，單藥治療往往不能滿足血糖控制的需求。與此同時(shí)，血糖控制不佳的糖尿病患者往往容易發(fā)生微血管、大血管并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、腎功能不全等。因此，在糖尿病管理中，患者往往需要應(yīng)用多種藥物進(jìn)行治療，包括降糖、調(diào)脂、降壓、抗凝治療，甚至包括抗生素和抗真菌藥物。由于每種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征不同，一種藥物可能增加或減少另一種藥物的藥物效應(yīng)或增加不良反應(yīng)，這一過(guò)程被稱為藥物間相互作用(drug-drug interactions，DDI)。聯(lián)合用藥的種類越多，發(fā)生藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)越高，需要引起臨床重視。二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i)是一類新型降糖藥物，具有獨(dú)特的葡萄糖依賴性降糖機(jī)制，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，在臨床上已獲得廣泛應(yīng)用。本文就降糖管理中常用藥物的相互作用和DPP-4i的獨(dú)特性做一分析。

1 糖尿病治療的現(xiàn)狀和潛在治療風(fēng)險(xiǎn)

糖尿病是一類以高血糖為主要臨床表現(xiàn)的代謝性疾病。長(zhǎng)期血糖控制不佳，容易導(dǎo)致多系統(tǒng)并發(fā)癥。3B研究[1][來(lái)源于中國(guó)心血管代謝病系列登記研究(China Cardiometabolic Registries，CCMR)的糖尿病組患者]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生率較高，糖尿病神經(jīng)病變占15.2%，糖尿病腎病占14.4%，糖尿病視網(wǎng)膜病變占16.5%，腦血管疾病占10.1%，心血管疾病占14.6%，外周血管病占1.5%。同時(shí)，30.0%糖尿病患者伴發(fā)高血壓，12.2%伴發(fā)血脂異常，29.8%伴發(fā)高血壓和血脂異常，沒(méi)有伴發(fā)病的糖尿病只有27.9%。伴發(fā)疾病數(shù)量在老年患者中更為顯著。一項(xiàng)針對(duì)年齡≥65歲的糖尿病患者的橫斷面研究[2]顯示，老年糖尿病患者合并癥數(shù)量中位值為5，46%有胃食管反流病，25%有抑郁癥，20%有慢性氣道疾病或慢性疼痛，15%有心力衰竭或炎癥疼痛。

多系統(tǒng)疾病往往需要多種藥物治療，而≥2種藥物同時(shí)或先后給藥時(shí)，彼此之間可能發(fā)生藥物間相互作用DDI，即某一種藥物的作用強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間甚至作用性質(zhì)受到其他藥物/化學(xué)物質(zhì)的影響發(fā)生明顯變化，或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)[3]。例如降糖藥物中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)可增強(qiáng)胰島素敏感性，增強(qiáng)磺脲類藥物或胰島素的降糖療效，增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。在同時(shí)患有多種疾病的情況下，患者容易自行添加藥物或同時(shí)接受數(shù)位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，使DDI的風(fēng)險(xiǎn)大大提高。即使是疾病治療指南，因其往往針對(duì)單一疾病，不同疾病的一線指南推薦藥物間可能也存在DDI。一項(xiàng)研究顯示，英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發(fā)布的2型糖尿病指南與高血壓、心力衰竭、慢性腎病等11種常見(jiàn)疾病指南推薦的治療藥物之間的潛在嚴(yán)重DDI可達(dá)133種[5]。而DDI發(fā)生率的增加，使藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生也大大增加[6]。調(diào)查數(shù)據(jù)[7]顯示，當(dāng)每日用到0～5種藥物時(shí)，DDI發(fā)生率為12.1%, 實(shí)際ADR發(fā)生率為3.5%；當(dāng)用到6～10種藥物時(shí)，DDI發(fā)生率為29.0%, 實(shí)際ADR發(fā)生率為10.0%。我國(guó)糖尿病住院患者平均每日合并使用藥物5種，ADR發(fā)生率達(dá)到21.8%[8]。因此，現(xiàn)行各大糖尿病管理指南均推薦對(duì)糖尿病患者進(jìn)行多系統(tǒng)的綜合管理，尤其是老年患者，更要重視多系統(tǒng)綜合管理時(shí)的DDI風(fēng)險(xiǎn)管理。

2 藥物相互作用的內(nèi)在機(jī)制

體內(nèi)藥物相互作用按照發(fā)生機(jī)制可簡(jiǎn)單分為藥效學(xué)相互作用與藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[3]。全球個(gè)案藥物安全報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)(Individual Case Safety Report，ICSR)曾發(fā)布藥物相互作用導(dǎo)致的ADR中，涉及藥效學(xué)的相互作用占48%，涉及藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用占52%。

藥效學(xué)相互作用是指作用于相同受體或相同生理系統(tǒng)的兩種(或多種)藥物間產(chǎn)生的相加、協(xié)同或拮抗作用，對(duì)藥物在血漿和作用靶位的濃度可無(wú)明顯影響。這一類相互作用是可以根據(jù)藥物的作用機(jī)制和藥效學(xué)知識(shí)進(jìn)行推測(cè)與預(yù)知的，也是臨床為了提高療效、降低毒副作用而經(jīng)常有目的地采用的藥物聯(lián)合方式，如氫氯噻嗪和氯沙坦合用，可增加降血壓療效，減少低鉀血癥的發(fā)生。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用指2種及以上藥物在同時(shí)或序貫用藥時(shí)，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，結(jié)果使療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)，或療效減弱甚至治療失敗。這一類相互作用在臨床上易被忽視，需要引起關(guān)注。

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)階段，其中代謝階段DDI發(fā)生率最高，約占藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的60%[9]，且代謝性DDI往往導(dǎo)致藥物濃度發(fā)生顯著變化，影響療效，甚至出現(xiàn)毒副作用[10,11]。目前統(tǒng)計(jì)，臨床上90%以上的代謝性藥物相互作用都與CYP450酶和P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)途徑相關(guān)[12-14]。

3 CYP450和P糖蛋白對(duì)降糖治療方案的影響

P450酶系是由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的同工酶組成一個(gè)龐大的家族，由于P450蛋白與一氧化碳的結(jié)合體P450-CO在450nm處有特征性強(qiáng)吸收峰而得名。CYP450酶是藥物體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶，其活性受到影響時(shí)，經(jīng)其代謝的藥物的血藥濃度則會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化[15]。CYP450酶抑制劑可抑制酶活性，降低藥物代謝速率，使藥物在體內(nèi)蓄積，構(gòu)成潛在毒性；CYP450酶的底物可彼此競(jìng)爭(zhēng)酶的活性中心，酶飽和后則降低藥物代謝速率，使藥物在體內(nèi)蓄積；而CYP450酶誘導(dǎo)劑則使酶活性增加，加速藥物在體內(nèi)的清除，使藥物濃度迅速下降，影響療效。

與CYP450酶相關(guān)的藥物[16]有抗菌藥克拉霉素(3A4抑制劑)、紅霉素(3A4抑制劑)、甲硝唑(2C9抑制劑)；心血管藥維拉帕米(3A4抑制劑)、辛伐他汀(3A4抑制劑)、華法林(2C9底物)；降糖藥吡格列酮(2C8底物)；抗真菌藥酮康唑(2C8抑制劑)、氟康唑(2C9抑制劑)；抗胃潰瘍藥物西米替丁(2D6抑制劑)；免疫抑制劑環(huán)孢霉素(3A4底物)；糖皮質(zhì)激素地塞米松(2D6誘導(dǎo)劑)；精神藥物卡馬西平(3A4誘導(dǎo)劑)、苯巴比妥(3A4誘導(dǎo)劑)；降壓藥洛沙坦、厄貝沙坦(均為2C9、3A4底物)；調(diào)脂藥辛伐他汀、樂(lè)伐他汀、阿托伐他汀(3A4底物)、氟伐他汀(2C9底物)、非洛貝特(3A4底物)。

傳統(tǒng)降糖藥中，磺脲類藥物主要在肝臟經(jīng)CYP2C9代謝；那格列奈通過(guò)2C9代謝；瑞格列奈通過(guò)CYP3A4、CYP2C8代謝；噻唑烷二酮類(羅格列酮、吡格列酮)體內(nèi)代謝主要通過(guò)肝臟的CYP2C8；α-糖苷酶抑制劑不經(jīng)過(guò)CYP450代謝，但是影響華法令、地高辛的吸收；二甲雙胍不經(jīng)過(guò)CYP450酶代謝[3]。糖尿病患者的并發(fā)病以高血壓、血脂異常為主，常見(jiàn)降糖、降壓、調(diào)脂藥經(jīng)CYP450發(fā)生DDI的情況，例如調(diào)脂藥吉非貝齊(2C8誘導(dǎo)劑)可能降低噻唑烷二酮類的療效；維拉帕米(3A4抑制劑)可能增加瑞格列奈(3A4底物)的降糖療效，誘發(fā)低血糖；氟伐他汀可能和磺脲類藥物競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)2C9代謝，而增加后者的降糖療效[16]。

新型降糖藥中，沙格列汀主要經(jīng)3A4、3A5代謝；西格列汀少量經(jīng)3A4和2C8代謝；阿格列汀，利格列汀和維格列汀在人體內(nèi)幾乎不經(jīng)CYP450代謝，無(wú)藥物代謝酶相關(guān)的相互作用[17]。艾塞那肽、利拉魯肽等胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑可輕微降低口服藥物的峰濃度，顯著延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間，但其發(fā)生藥物相互作用的機(jī)制還有待進(jìn)一步探討[18]。在鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑中，卡格列凈是2B6、2C8、2C9和3A4的弱抑制劑[19]。

除CYP450外，P糖蛋白(P-gp)也是備受關(guān)注的藥物相互作用靶點(diǎn)。它是藥物從胞內(nèi)泵出胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)體，屬于ATP依賴性的外向型轉(zhuǎn)運(yùn)泵，分布在肝臟、腎臟、腸道多個(gè)器官中，其底物廣泛，包括抗生素、β-受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、類固醇激素等等。同時(shí)，部分藥物也是P-gp抑制劑，如鈣通道阻滯劑維拉帕米、SGLT-2抑制劑卡格列凈等，甚至部分藥物輔料，如表面活性劑吐溫80、溶劑聚乙二醇400、親水環(huán)糊精等也能抑制P-gp。而少數(shù)藥物(如利福平、苯巴比妥、地塞米松及克霉唑)又是P-gp誘導(dǎo)劑。無(wú)論P(yáng)蛋白受藥物抑制或誘導(dǎo)，均影響細(xì)胞內(nèi)外的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，從而引起藥物療效不佳或腫瘤化療的耐藥性[20]。所以，高度依賴于P糖蛋白的藥物(比如地高辛、沙格列汀、維格列汀、西格列汀)最好不聯(lián)用P糖蛋白的誘導(dǎo)劑或抑制劑[21]。

4 降糖治療方案選擇

在降糖藥物中，DPP-4i是一類具有良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比特征的藥物，其降糖療效穩(wěn)定，不受年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等因素影響。同時(shí)，安全性特征良好：低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，心血管安全性良好，對(duì)胃腸道吸收功能影響較小。因此，DPP-4i類藥物越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床。目前國(guó)內(nèi)已有5種DPP-4i獲批上市，這5種DPP-4抑制劑具有不同分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。除沙格列汀外，DPP-4抑制劑很少經(jīng)CYP酶代謝。因此，CYP酶對(duì)其作用可以忽略[3]。幾乎所有DPP-4i藥物與二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮等降糖藥聯(lián)合的藥代動(dòng)力學(xué)研究，均未報(bào)告任何有臨床意義的相互作用[22]。

P-gp亦是DPP-4抑制劑發(fā)生藥物相互作用的重要潛在途徑，其中西格列汀、維格列汀、沙格列汀以及利格列汀都是P糖蛋白的弱底物，可能會(huì)與同時(shí)服用的藥物相互競(jìng)爭(zhēng)P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，導(dǎo)致同為上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物的藥物消除速率發(fā)生改變，如抗病毒藥物利巴韋林，心血管藥物地高辛、阿托伐他汀，抗菌藥物紅霉素等[23]。

而阿格列汀因其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，與其他DPP-4i相比，其藥代動(dòng)力學(xué)特征幾乎不受其他常用藥物影響[24]，幾乎不經(jīng)過(guò)CYP450代謝，也不是P-gp的底物，與多種CYP酶或P-gp底物合用時(shí)無(wú)須調(diào)整劑量，與常用心血管藥物聯(lián)用更安全[25]。此外，阿格列汀由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，選擇性抑制DPP-4超過(guò)DPP8/9的倍數(shù)＞14000，對(duì)DPP-4 酶具有最高的選擇性，靶外不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較小[26,27]。

尤需關(guān)注的是，老年糖尿病患者的聯(lián)合藥物問(wèn)題。隨著中國(guó)進(jìn)入深度老齡化，伴有肝腎功能衰減的老年人聯(lián)合用藥也很普遍，使得藥物相互作用更加頻發(fā)。瑞典處方藥物登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，對(duì)超過(guò)600000例老年(≥75歲)患者用藥潛在DDIs以及與藥物種類之間關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)藥物種類與DDIs的發(fā)生明顯相關(guān)聯(lián)[28]。阿格列汀因其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，為需多藥聯(lián)合治療的糖尿病患者增添了一種較安全的選擇。

5 總結(jié)

糖尿病內(nèi)在機(jī)制決定了糖尿病治療的復(fù)雜性，聯(lián)合用藥是綜合管理的必要步驟之一。新型降糖藥的不斷涌現(xiàn)，不僅僅給了醫(yī)生和患者更多的藥物選擇，也給聯(lián)合用藥帶來(lái)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括療效的下降和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加。因此，我們需要認(rèn)真了解藥物的代謝特征，盡量避免不利的藥物相互作用的發(fā)生，讓患者從聯(lián)合用藥中獲益。