臍血中IL-8、TNF-α、sICAM-1及MBP的變化與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的關(guān)系

王智英 霍海花 張建榮

[摘要]目的 探討臍血血清中白細(xì)胞介？8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、髓磷脂堿性蛋白（MBP）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-I）的變化及與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷（WMD）的關(guān)系。方法選取我院經(jīng)MRI檢查確診的WMD早產(chǎn)兒82例為WMD組、選取同期正常早產(chǎn)兒164例為對(duì)照組，檢測(cè)兩組的臍血ILr8、TNF-α、sICAM-1及MBP水平，并根據(jù)MRI檢查結(jié)果將WMD組分為輕度組和重度組進(jìn)行亞組分析，對(duì)WMD組60例獲得1年隨訪早產(chǎn)兒進(jìn)行運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）、智能發(fā)育指R（MDI）評(píng)價(jià)。結(jié)果 WMD組的臍血LL-8、sICAM-1及MBP分別為（193.42±38.66）ng/L、（285.69±65.87）ng/mL和（1.13±0.28）μg/mL水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-14.89～-27.95，P<0.05）;WMD組的TNF-α（134.22±39.62）ng/mL與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;重度WMD早產(chǎn)兒的臍血IL-8、sICAM-1及MBP分別（230.56±35.38）ng/L、（341.8±62.02）ng/mL和（1.50±0.25）μg/mL水平顯著的高于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-11.06～-7.92，P<0.05）;重度WMD早產(chǎn)兒TNF-α水平（140.82±35.78）ng/mL與輕度組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;隨訪12個(gè)月重度WMD早產(chǎn)兒的PDI評(píng)分（76.05±7.15）分、MDI評(píng)分（78.26±8.60）分顯著的低于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）; WMD早產(chǎn)兒的PDI評(píng)分、MDI評(píng)分與臍血IL-8、slCAM-1及MBP均呈顯著的負(fù)相關(guān)（R=-0.62～-0.39，P<0.05），WMD早產(chǎn)兒的PDI評(píng)分、MDI評(píng)分與臍血TNF-α無(wú)顯著的相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論 發(fā)生WMD的早產(chǎn)兒臍血ILr8、sICAM-1及MBP水平明顯升高，并且與患兒遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育受損有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]臍血;白細(xì)胞介素-8;腫瘤壞死因子-α;髓磷脂堿性蛋白;可溶性細(xì)胞間黏附分子-1;早產(chǎn)兒;腦白質(zhì)損傷

中圖分類號(hào)：R651.1⁺5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2019）05-0415-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.05.008

腦白質(zhì)損傷（WMD）是早產(chǎn)兒腦損害中較為特殊的形式之一，近年來隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展早產(chǎn)兒存活率明顯升高，但是在存活早產(chǎn)兒中神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常超過了一半以上，有學(xué)者指出早產(chǎn)兒WMD檢出率在8%～26%之間，患兒出現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)軟化，會(huì)導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)腦癱、認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重地影響了新生兒身心健康和生命安全[1]。研究發(fā)現(xiàn)胎兒循環(huán)血液中炎癥因子水平和新生兒多種疾病發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，因此測(cè)定新生兒炎癥因子水平變化對(duì)評(píng)估新生兒WMD具有一定的診斷價(jià)值白細(xì)胞介素-8（IL-8）被發(fā)現(xiàn)在中性粒細(xì)胞滲透與腦組織損傷過程發(fā)揮重要作用;腫瘤壞死因子α（TNF-α）則能夠透過血腦屏障介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng);可溶性細(xì)胞間粘附分子1（sICAM-1）則在血管炎癥反應(yīng)中具有重要作用，髓鞘堿性蛋白（MBP）含有多種堿性氨基酸是中樞神經(jīng)髓鞘組成蛋白關(guān)鍵成分，因此通過測(cè)定上述指標(biāo)對(duì)于評(píng)估早產(chǎn)兒WMD具有輔助判定意義[2]。本研究分析了上述指標(biāo)變化同WMD關(guān)系，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2014年7月至2017年7月經(jīng)MRI檢查確診的WMD早產(chǎn)兒82例為WMD組、選取同期正常早產(chǎn)兒164例為對(duì)照組。WMD組，男44例，女38例，分娩孕周28～36周，平均（32.81±1.72）周，分娩體質(zhì)量（1744.22±330.53）g，根據(jù)MRI特征：輕度WMD患兒50例、重度WMD患兒32例，獲得1年隨訪的有60例。對(duì)照組，男94例，女70例，分娩孕周28～36周，平均（33.02±1.43）周，分娩體質(zhì)量（1761.72±328.41）g。兩組早產(chǎn)兒的分娩孕周、性別、分娩體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）WMD患兒的診斷弊準(zhǔn)[3];（2）經(jīng)MRI檢查確診（主要表現(xiàn)為T1WI高信號(hào)，DWI顯示半卵圓中心、側(cè)腦室旁點(diǎn)狀或線狀高信號(hào)，T2WI低信號(hào)）;（3）分娩孕周28～36周;排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性心臟病;（2）染色體或遺傳性疾病;（3）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、壞死性小腸結(jié)腸炎、膽紅素腦病;（4）合并其他重大疾病。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、患兒家屬的知情同意。

1.2 方法：在早產(chǎn)兒分娩后抽取臍靜脈血2mL，以3000r/min離心10min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-8、TNF-α、sICAM-1及MBP水平，所有試劑均由美國(guó)RD公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）、智能發(fā)育指數(shù)（MDI）評(píng)分[4]：對(duì)WMD組60例獲得1年隨訪早產(chǎn)兒進(jìn)行PDI、MDI評(píng)分。PDI、MDI的評(píng)分范圍0～114分，85分～114分為正常，70分～84分為可疑，<70分為異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 16.0版本，計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 WMD組和對(duì)照組的臍血IL-8、TNF-α、sICAM-1及MBP水平比較：WMD組的臍血IL-8、sICAM-1及MBP水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;WMD組的TNF-α與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 不同病情的WMD早產(chǎn)兒臍血IL-8、TNF-α、sICAM-1及MBP水平比較：重度WMD早產(chǎn)兒的臍血IL-8、sICAM-1及MBP水平高于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;重度WMD早產(chǎn)兒TNF-α與輕度組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 不同病情的WMD早產(chǎn)兒隨訪12個(gè)月的PDI，MDI比較：隨訪12個(gè)月重度磷劃D早產(chǎn)兒的PDI評(píng)分、MDI評(píng)分顯著的低于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 WMD早產(chǎn)兒隨訪12個(gè)月的PDI、MDI與臍血IL-8、TNF-α、sICAM-1及MBP的相關(guān)性：WMD早產(chǎn)兒的PDI評(píng)分、MDI評(píng)分與臍血IL-8、sICAM-1及MBP均呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05），WMD早產(chǎn)兒的PDI評(píng)分MDI評(píng)分與臍血TNF-α無(wú)顯著的相關(guān)性（P>0.05），見表4。

3 討論

早產(chǎn)是臨床圍生醫(yī)學(xué)和新生兒醫(yī)學(xué)中較為常見的情況，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，雖然國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展使得早產(chǎn)兒救治率顯著提升，但是存活的患兒神經(jīng)發(fā)育問題一直是影響患兒預(yù)后的重要問題[5]。研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒WMD是腦損傷特殊類型，總發(fā)生率在2.3%，在早期患兒缺乏特異性體征，隨著病情進(jìn)展患兒可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，影響了患兒生活質(zhì)量和身心健康[6]。早產(chǎn)兒WMD的影響因素是多方面的，一方面WMD由于局部的缺血導(dǎo)致腦細(xì)胞壞死，而早產(chǎn)兒的腦組織發(fā)育不健全，腦室周圍的血流分布減少，而且血管調(diào)節(jié)能力減弱，因此極易出現(xiàn)損傷[7];另一方面人類的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)揮支持、屏障作用，其中主要的是少突膠質(zhì)細(xì)胞，早產(chǎn)兒WMD發(fā)生時(shí)少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于缺氧和缺血極為敏感，體內(nèi)形成一系列自由基造成腦自質(zhì)受損，嚴(yán)重的會(huì)形成軟化灶[8]。此外由于新生兒出現(xiàn)宮內(nèi)感染后體內(nèi)炎癥因子大量釋放，激活小膠質(zhì)細(xì)胞可以影響血流量，改變了神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，形成細(xì)胞水腫導(dǎo)致疾病發(fā)生[9]。目前由于早產(chǎn)兒WMD早期缺乏特異性臨床體征，因此臨床常用的檢查方法是CT或磁共振等輔助進(jìn)行診斷，但是患兒早期表現(xiàn)為組織內(nèi)水腫，因此上述檢查敏感性差，而且要求檢查者的技術(shù)和能力較高，因此臨床急需尋找更為可靠的早期特異性診斷標(biāo)記物進(jìn)行協(xié)助診斷[10，11]。

本研究觀察了多種炎癥因子指標(biāo)在早產(chǎn)兒WMD中的變化情況，IL-8屬于人體較為常見的炎癥因子，當(dāng)中性粒細(xì)胞發(fā)生滲透和組織缺血再灌注損傷過程中發(fā)揮重要作用，能夠造成中性粒細(xì)胞在血管的堆積，微循環(huán)灌注障礙，同時(shí)會(huì)刺激人體釋放多種生物學(xué)活性物質(zhì)造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]。動(dòng)物試驗(yàn)指出在小鼠體內(nèi)注入IL-8單克隆抗體能夠抑制IL-8作用，對(duì)小鼠神經(jīng)具有保護(hù)效果[13]。TNF-α則是小膠質(zhì)細(xì)胞活化關(guān)鍵物質(zhì)，在腦室周圍白紙質(zhì)軟化區(qū)域能夠檢測(cè)到TNF-α，但是本研究發(fā)現(xiàn)其水平變化同WMD發(fā)生不具有相關(guān)性，考慮該因子屬于動(dòng)態(tài)變化過程，同時(shí)受到影響因素較多，因此還需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模了解其變化情況[14]。sICAM-1屬于細(xì)胞間黏附分子在細(xì)胞外存在的狀態(tài)，在人體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答反應(yīng)中具有重要作用，當(dāng)人體炎癥反應(yīng)啟動(dòng)后細(xì)胞間黏附分子-1就會(huì)從細(xì)胞膜脫落進(jìn)行到血液中，sICAM-1被炎癥反應(yīng)刺激后表達(dá)顯著升高，而且同疾病的嚴(yán)重性具有正相關(guān)關(guān)系[15]。MBP則是神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，能夠與髓鞘的脂質(zhì)結(jié)合發(fā)揮穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)與功能的作用，正常狀態(tài)下人體的MBP水平極低，但是出現(xiàn)外傷或者疾病等情況引發(fā)人體神經(jīng)組織細(xì)胞破壞，MBP就會(huì)從病變的髓鞘中釋放出來，進(jìn)入到腦脊液和血液中，而且患者腦損傷程度越嚴(yán)重，釋放進(jìn)入血液的MBP會(huì)越多，表面髓鞘被破壞后崩解越嚴(yán)重，因此通過測(cè)定其水平可以判斷患者腦損傷程度，同時(shí)也反映了腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘損傷狀況[16，17]，本研究結(jié)果與其相似。隨訪12個(gè)月重度WMD早產(chǎn)兒PDI評(píng)分、MDI評(píng)分比輕度組低，與臍血IL-8、SICAM-1及MBP水平都相關(guān)，檢測(cè)這些相關(guān)指標(biāo)對(duì)早產(chǎn)兒從側(cè)D的診斷有一定意義。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于證實(shí)炎癥因子指標(biāo)可能參與了WMD的發(fā)生，同時(shí)證實(shí)了和疾病發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)性，為早期預(yù)測(cè)提供了依據(jù)，但是本研究納入患兒數(shù)量有限，同時(shí)未能對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，因此還需要開展多中心、大樣本量、隨機(jī)性試驗(yàn)深入論證。

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（收稿日期：20194-11）

基金項(xiàng)目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（編號(hào)：20150445）

作者單位：056001 河北省邯鄲市婦幼保健院

作者簡(jiǎn)介：王智英（1975-），碩士，副主任醫(yī)師