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    中藥啤酒花藥理作用的研究進(jìn)展

    2019-12-09 06:09:21劉景雪謝和輝
    藥學(xué)實(shí)踐雜志 2019年1期
    關(guān)鍵詞:啤酒花提取物小鼠

    劉景雪,姜 玉,謝和輝,黃 瑾

    (1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科,上海 200437;2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院藥劑科,上海 200003;3.上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,上海 200025)

    啤酒花學(xué)名蛇麻(HumuluslupulusL.),又稱忽布(Hop)、酵母花、香蛇麻、蛇麻草、蛇麻花、唐草花等,為桑科葎草屬蔓生宿根攀援草本植物[1];主要分布于新疆北部,在華北、東北及浙江、山東等地也有栽培[2];其味苦、性平,具有健胃、安神、消食、利尿和止咳化痰的功效,常用于治療食欲不振、失眠、浮腫、腹脹、癔癥、肺結(jié)核、膀胱炎、胸膜炎等[3]。啤酒花是一種藥食同源的植物,主要用于啤酒的釀造過程,是啤酒生產(chǎn)的基本原料,可分為A型(香花)、B型(兼型)、C型(特點(diǎn)不明顯)和D型(苦花);其成分很復(fù)雜,包括樹脂類、揮發(fā)油、黃酮類、多酚類、鞣質(zhì)、膽堿等多種化學(xué)成分[3]。大量的有效成分使得啤酒花提取物及其復(fù)方制劑具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化、降血糖、降血壓、雌激素樣等藥理作用[3]。因此,啤酒花逐漸成為醫(yī)療領(lǐng)域研究的一顆新星。

    本文對(duì)近幾年有關(guān)啤酒花的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述,為啤酒花的進(jìn)一步開發(fā)利用和功能性研究提供理論基礎(chǔ)。

    1 化學(xué)成分

    1.1 樹脂類

    根據(jù)其在有機(jī)溶劑中溶解度不同分為軟樹脂和硬樹脂。軟樹脂是指溶于低沸點(diǎn)烴類化合物的部分,是酒花香味與苦味的主要來源,主要成分為α-酸[4]和β-酸[5],均為酮的衍生物,性質(zhì)活潑,易被氧化或還原;硬樹脂是指總樹脂中不溶于己烷的部分,屬于未定性樹脂。α-酸的分子結(jié)構(gòu)中雖不含羥基,但因具有烯醇基而呈弱酸性;在冷水中的溶解度很小,僅微溶于沸水;在加熱、稀堿或光照條件下易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)生成異α-酸。異α-酸有強(qiáng)烈的苦味,溶解度比α-酸大得多,是啤酒中苦味和防腐力的主要來源。β-酸比α-酸含量低,苦味、防腐力及溶解度均不及α-酸,更易被氧化形成β軟樹脂,賦予啤酒柔和的苦味,對(duì)啤酒的風(fēng)味起到補(bǔ)充和修飾作用。

    1.2 黃酮類

    啤酒花中黃酮類成分主要分為3類:查耳酮類、黃酮類和黃烷類[6]。黃酮類化合物是啤酒花中一類主要的活性成分。黃腐酚[7]作為啤酒花特有的黃酮類成分備受關(guān)注,它是由啤酒花蛇麻腺分泌產(chǎn)生,為一種天然的異戊稀基黃酮類化合物。

    1.3 揮發(fā)油

    啤酒花中的揮發(fā)性成分簡(jiǎn)稱酒花精油[8],主要由碳?xì)浠衔锛昂趸锝M成,還有一部分含硫化合物。其碳?xì)浠衔锵銡饬钊瞬豢?,?duì)酒花香味起負(fù)作用;而含氧化合物的香氣清淡純正(如沉香醇有醇香木的香氣,香葉醇有玫瑰花香氣),是啤酒中幽雅香氣的主要成分。

    1.4 其他

    還含有鞣質(zhì)、膽堿、果糖、葡萄糖、類脂、蠟質(zhì)等[8]。

    2 藥理作用

    啤酒花作為釀造啤酒的原料,還具有藥用價(jià)值,其藥用部位是未成熟的綠色果穗。民間多用于泡茶。經(jīng)過研究,發(fā)現(xiàn)其主要有以下藥理作用。

    2.1 抗菌

    研究發(fā)現(xiàn),啤酒花中的α-/β-酸均有良好的抑菌作用[9-10],尤其對(duì)于G+菌(包括葡萄球菌、分枝桿菌、鏈霉菌、微球菌、結(jié)核桿菌)的抑制效果明顯,其中,β-酸中蛇麻酮的抑菌作用比α-酸中的葎草酮更強(qiáng)。主要因?yàn)樯呗橥闹苄詮?qiáng),分布系數(shù)大,容易進(jìn)入結(jié)核桿菌的蠟?zāi)ざ鸬教厥獾挠H和作用,從而產(chǎn)生抑制結(jié)核桿菌的功能。

    Bogdanova等[11]對(duì)啤酒花中化合物葎草酮、蛇麻酮的生物活性及黃腐酚對(duì)敏感和耐藥葡萄球菌的研究,發(fā)現(xiàn)它們降低了從生物膜釋放的細(xì)菌數(shù)量,其中蛇麻酮的作用效果最強(qiáng),其次是黃腐酚;蛇麻酮和黃腐酚不僅能穿透生物膜并減少其內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量,而且當(dāng)其濃度較高(黃腐酚60 μg/ml,蛇麻酮125 μg/ml)時(shí)可以使存活的細(xì)菌數(shù)量減少到0。他們?cè)谄【苹ńM分對(duì)G+耐藥細(xì)菌的抑制作用中報(bào)道[12],這些組分(包括α-酸、β-酸和黃腐酚)不僅對(duì)G+菌的參考菌株有效,而且對(duì)抵抗甲氧西林和萬(wàn)古霉素的耐藥菌株也是有效的。然而,對(duì)G-菌沒有抑菌作用。在啤酒花被檢測(cè)的物質(zhì)中,黃腐酚被鑒定為具有最有效的抗微生物特性的啤酒花部分;在腸球菌中,α-苦味酸的抑菌效果最強(qiáng)。

    2.2 抗氧化

    啤酒花的內(nèi)在抗氧化能力[13-14]主要與存在于酒花中的多酚化合物有關(guān)。郭苗等[15]從廢酒花中分離的多酚提取物,以200~800 mg/(kg·d)的劑量持續(xù)灌胃高脂血癥小鼠5周,其肝臟中的總膽固醇和三酰甘油以及血清中的低密度脂蛋白膽固醇水平和動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)顯著降低,血清中高密度脂蛋白水平顯著升高。另外,小鼠肝臟中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛含量顯著減少,過氧化氫酶活力顯著提高,紅細(xì)胞和肝臟中的超氧化物歧化酶活力、全血和肝臟中谷胱甘肽過氧化物酶活力均顯著提高。研究結(jié)果表明,酒花多酚對(duì)高脂小鼠具有顯著的降脂和抗氧化作用。

    有日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[16],啤酒花中的異α-酸可以預(yù)防阿爾茨海默癥(AM)及認(rèn)知功能障礙,他們發(fā)現(xiàn)異α-酸通過激活過氧化酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑γ,使得小膠質(zhì)細(xì)胞增多和抑制炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中,正常小鼠口服異α-酸造成雙陽(yáng)性抗炎型小膠質(zhì)細(xì)胞和腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞中的CD11b和CD206顯著增加;而在AM5×FAD小鼠中,通過免疫組化分析,口服異α-酸組同對(duì)照組相比,大腦皮層中淀粉樣蛋白β減少21%,炎癥細(xì)胞因子(比如IL-1β)和趨化因子(包括在大腦皮層中的巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α)也顯著減少。

    路欣等[17]對(duì)酒花多酚提取物體內(nèi)外抗氧化活性進(jìn)行研究。在體外,酒花多酚提取物能有效清除活性氧自由基,顯著抑制Cu-VC誘導(dǎo)的DNA氧化斷裂損傷;在體內(nèi),口服200~800 mg/kg多酚劑量的酒花多酚提取物可顯著抑制因溴代苯誘導(dǎo)的小鼠肝臟超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,也可降低溴代苯氧化應(yīng)激小鼠肝臟的硫代巴比妥酸產(chǎn)物含量。

    Huang等[18]評(píng)估啤酒花中的異戊二烯黃酮類黃腐酚,它對(duì)于穩(wěn)定表達(dá)人類瑞典突變體淀粉樣前體蛋白(N2a/APP:一種可以充分表征AM的細(xì)胞模型)的鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤N2a細(xì)胞的治療潛力。Elisa和Western blot 分析顯示,黃腐酚抑制Aβ積累和APP的加工;在N2a/APP細(xì)胞中,黃腐酚通過PP2A、GSK3b途徑改善了Tau蛋白的高度磷酸化;黃腐酚對(duì)Tau蛋白高度磷酸化的改善在HEK293/Tau細(xì)胞(另一種具有Tau蛋白高度磷酸化的細(xì)胞系)上得到驗(yàn)證。這些結(jié)果表明黃腐酚可能具有潛在的治療AM和/或神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的作用。

    2.3 抗腫瘤

    啤酒花中的黃腐酚有抗腫瘤作用。Jiang等[19]對(duì)黃腐酚的抗癌機(jī)制進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)促凋亡蛋白(Bax、PARP、AIF,蛋白酶-3、蛋白酶-8、蛋白酶-9)的上調(diào)和抗凋亡蛋白(Bcl-2)的下調(diào)參與了黃腐酚誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡,同時(shí),減少的Notch1、mTOR、STAT3等介導(dǎo)了非癌細(xì)胞增殖的抑制作用。此外,黃腐酚通過調(diào)節(jié)p53、p21和cyclin D1的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。FAK和MMP-2表達(dá)的下調(diào)參與了黃腐酚在癌細(xì)胞的遷移和侵襲作用。MDR1、EGFR和STAT3在黃腐酚處理的MCF-7/ADR中下調(diào),表明黃腐酚可能與目前的傳統(tǒng)化學(xué)療法起協(xié)同作用。關(guān)于黃腐酚對(duì)ERK1/2磷酸化的影響相互矛盾的結(jié)果,比如,黃腐酚治療增加了甲狀腺癌中ERK1/2磷酸化,同時(shí)降低了喉癌細(xì)胞中ERK1/2的磷酸化,其原因可能在于黃腐酚對(duì)ERK1/2磷酸化的細(xì)胞特異性不同??傊S腐酚確實(shí)影響了一系列與癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、侵襲和多耐藥相關(guān)的關(guān)鍵蛋白。

    2.4 降血糖

    近年來研究發(fā)現(xiàn),啤酒花中的某些成分還具有降低血糖,抑制糖尿病發(fā)生的作用。Seliger等[20]研究結(jié)果表明,黃腐酚、異黃腐酚和8-PN是人類醛糖還原酶AKR1B1(糖尿病并發(fā)癥治療的關(guān)鍵酶)和AKR1B10(癌癥治療的關(guān)鍵酶)的有效非競(jìng)爭(zhēng)性緊密結(jié)合的抑制劑,而相關(guān)酶AKR1A1的活性不受這3種化合物的影響。

    Sumiyoshi等[21]研究啤酒花提取物抑制長(zhǎng)期攝入高脂肪食物小鼠的肥胖。啤酒花提取物可抑制高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪組織重量及脂肪細(xì)胞直徑和肝脂質(zhì)的增加,改善葡萄糖的耐受不良,增加水負(fù)荷小鼠的排泄;其各種組分可抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)積累和PPARγ的表達(dá)。

    Obara等[22]將94名糖尿病患者隨機(jī)分為4組,進(jìn)行為期12周的雙盲劑量研究,受試者每日攝入安慰劑膠囊或含有16、32、48 mg異葎草酮的膠囊。32 mg和48 mg組受試者經(jīng)治療4周后空腹血糖下降,安慰劑組沒有改變;用16 mg治療4周后及32 mg和48 mg治療8周后,糖化血紅蛋白(HbA1c)有顯著下降;12周時(shí)48 mg組的體重指數(shù)(BMI)與安慰劑組相比顯著降低,其總脂肪面積減少也顯著高于安慰劑組。研究表明,攝入異葎草酮降低了空腹血糖水平,而且證實(shí)了長(zhǎng)期血糖的控制是因HbA1c下降所致,同時(shí)也證實(shí)了每日攝入32 mg異葎草酮可改善高血糖癥。

    2.5 保肝作用

    Zhou等[23]進(jìn)一步研究了啤酒花類黃酮(HF)的保肝作用。結(jié)果顯示,啤酒花類黃酮可顯著降低CCl4誘導(dǎo)的血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、小鼠腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和肝中的硫代巴比妥酸反應(yīng)物(TBARS),同時(shí),增加肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和過氧化氫酶(CAT)。組織病理學(xué)研究證實(shí),對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用。Western印跡表明,用HF預(yù)處理下調(diào)切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、BAX、TNF-α的表達(dá),并增加BCL-2的表達(dá)。研究表明,HF的保肝作用可能是通過減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡起作用的。

    Hege等[24]研究啤酒花中異α-酸減輕小鼠急性酒精性脂肪肝變性。研究發(fā)現(xiàn),在肝臟中,急性乙醇給藥導(dǎo)致脂肪顯著積聚,與對(duì)照組相比,一氧化氮生成增加及纖溶酶原激活物抑制劑-1蛋白濃度增加,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶蛋白水平顯著增高。在用異α-酸預(yù)處理的小鼠中,醇的影響顯著減弱;用異葎草酮預(yù)處理的J774A.1巨噬細(xì)胞中,脂多糖誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和白細(xì)胞介素-6的mRNA表達(dá)以及一氧化氮的釋放顯著減弱。

    Fernández-García1等[25]報(bào)道,黃腐酚對(duì)與衰老相關(guān)的肝臟改變可起保護(hù)作用,經(jīng)黃腐酚治療后,與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡顯著降低;在大多數(shù)情況下,這種效應(yīng)呈劑量依賴性。因此,黃腐酚可顯著調(diào)節(jié)老年肝臟的炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激,對(duì)肝臟改變起到保護(hù)作用。

    2.6 雌激素樣作用

    絕經(jīng)期是女性生理過程的重要階段,卵巢功能減退、卵泡分泌的各種激素及促性腺激素失調(diào),體內(nèi)激素下降,可引起一系列更年期癥狀。啤酒花中的8-PN[26]為8-異戊二烯基-4,5,7-三羥基黃烷酮,是脫甲基黃腐酚的一種異構(gòu)物,也是目前分離得到的最有效的植物雌激素。8-PN可以促進(jìn)成骨細(xì)胞MC3T3-E1形成,抑制其吸收,增加堿性磷酸酶(ALP)活性、骨鈣素濃度及礦化結(jié)節(jié),還能抑制破骨細(xì)胞系RAW264.7分化為破骨細(xì)胞,抑制成骨細(xì)胞核因子 κB配合基活化受體的蛋白質(zhì)和mRNA的表達(dá);相反,促進(jìn)骨保護(hù)素(OPG)的表達(dá),8-PN的這種作用強(qiáng)于染料木黃酮及大豆異黃酮2種植物雌激素[27]。

    Keiler等[28]研究化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化啤酒花提取物在子宮中的安全性以及預(yù)防卵巢切除大鼠模型中骨質(zhì)流失的效果。他們將雌性Wistar大鼠切除卵巢并分成無植物雌激素飲食的對(duì)照組,含E2苯甲酸鹽0.93 mg/(kg·d)的治療組和含有標(biāo)準(zhǔn)化的啤酒花提取物60 mg/(kg·d)的治療組,進(jìn)行為期8周的飼養(yǎng);分析脛骨和椎骨的微觀計(jì)算機(jī)斷層掃描以及子宮和脛骨的組織學(xué)變化。結(jié)果顯示,口服8周啤酒花提取物的治療組中,在子宮內(nèi)膜中未觀察到子宮增重和增生效應(yīng),卻觀察到位點(diǎn)依賴性骨骼效應(yīng)。啤酒花提取物顯著減少了脛骨干骺端破骨細(xì)胞的數(shù)量,并防止雌二醇消耗導(dǎo)致的小梁厚度減少;相反,啤酒花提取物不能防止卵巢切除術(shù)引起的腰椎微結(jié)構(gòu)變化,甚至發(fā)現(xiàn)某些參數(shù)(如小梁的厚度和數(shù)量)低于切除卵巢的對(duì)照組中的測(cè)得值。

    2.7 抗病毒

    啤酒花具有抗病毒的作用。啤酒花中的黃腐酚不僅可以抑制牛病毒性腹瀉病毒(一種丙型肝炎病毒的替代模型),而且可以用于對(duì)丙型肝炎病毒的研究(因其在攜帶復(fù)制型丙型肝炎病毒RNA復(fù)制子的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中具有抑制丙型肝炎病毒復(fù)制能力)。Lou等[29]研究發(fā)現(xiàn),黃腐酚在3.53 μmol/L時(shí)能夠顯著抑制丙型肝炎病毒RNA水平,表明黃腐酚具有抗丙型肝炎病毒作用。

    2.8 耐藥性逆轉(zhuǎn)

    Liu等[30]進(jìn)一步揭示了黃腐酚耐藥性逆轉(zhuǎn)的另一種機(jī)制。在MCF-7/ADR 細(xì)胞系中,發(fā)現(xiàn)黃腐酚抑制了多藥抗性蛋白(ABCB1)的外排功能,觀察到黃腐酚是ABCB1的底物并刺激其ATP酶活性。結(jié)果顯示黃腐酚與MCF-7/ADR細(xì)胞系中ABCB1底物秋水仙堿具有協(xié)同作用。黃腐酚與中央跨膜結(jié)構(gòu)域位點(diǎn)結(jié)合,與多柔比星結(jié)合位點(diǎn)重疊。該機(jī)制得到分子建模和模擬數(shù)據(jù)的支持,該數(shù)據(jù)顯示黃腐酚與ABCB1跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合,多柔比星也與ABCB1跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合,但黃腐酚的結(jié)合親和力強(qiáng)于多柔比星,導(dǎo)致蛋白質(zhì)和配體位置波動(dòng)較小。結(jié)果顯示,黃腐酚通過抑制ABCB1介導(dǎo)的多柔比星轉(zhuǎn)運(yùn),刺激ABCB1 ATP酶活性,并充當(dāng)ABCB1的底物達(dá)到抗藥性逆轉(zhuǎn)的效果。

    3 展望

    綜上所述,啤酒花具有廣泛的藥理作用。其中,對(duì)啤酒花中α-酸,β-酸及黃腐酚成分研究頗多。α-酸會(huì)發(fā)生異構(gòu)化生成極其不穩(wěn)定的異α-酸,異α-酸見光易分解。為了解決上述問題,對(duì)α-酸進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改良,得到光穩(wěn)定性更好的α-酸衍生物:二氫、四氫和六氫異α-酸。β-酸一般不發(fā)生異構(gòu)化,在一定條件下β-酸可以發(fā)生氫化反應(yīng),生成穩(wěn)定性好、活性更強(qiáng)的六氫β-酸。同樣,對(duì)黃腐酚進(jìn)行修飾,得到異黃腐酚、去氫環(huán)化黃腐酚等,其中黃腐酚和異黃腐酚能夠抑制某些特殊的人類癌細(xì)胞的生長(zhǎng),同時(shí)不會(huì)對(duì)動(dòng)物的非癌細(xì)胞的生長(zhǎng)造成影響。啤酒花作為傳統(tǒng)中藥,雖然對(duì)其活性部位和有效成分的作用機(jī)制有所報(bào)道,但是對(duì)其臨床使用的報(bào)道很少。就其應(yīng)用來看,國(guó)內(nèi)外已將其推廣到食品、酒精制造、制糖業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)中。啤酒花作為一種天然植物,具有明確的抑菌、抗氧化、抗腫瘤、降血糖等作用。隨著啤酒花活性部位和有效成分研究的不斷深入,這一傳統(tǒng)中藥將會(huì)發(fā)揮更為重要的作用。

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