消化道重建方式對(duì)胃癌合并2型糖尿病患者術(shù)后血糖控制的研究進(jìn)展

劉威池，何宇翔，白鐵成*，符兆英

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院腺體血管外科；3.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安716000)

胃癌是常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率在全球高居男性腫瘤第四位，死亡率位居第三位[1]。中國的胃癌發(fā)病率居高不下，2015年我國胃癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均高居第二位，新發(fā)病例和死亡病例約占全球42.6%和45.0%[2]。由此可見我國是胃癌大國。糖尿病廣泛分布于世界各地，在2017年，全球共有4.51億成年糖尿病患者，該數(shù)據(jù)在2045年可能增至6.93億，由于糖尿病發(fā)病的隱匿性，據(jù)估計(jì)全球范圍內(nèi)約49.7%的患病人群可能未被診斷，此外，約有3.74億人群糖耐量受損，2017年糖尿病的死亡病例數(shù)約為500萬，約占全球所有死因的11%，位列第五，僅在2017年，對(duì)糖尿病的醫(yī)療花費(fèi)共8500億美元[3]。

中國成人2型糖尿病(T2DM)患病率逐年遞增，于2013年升高至10.4%[4]。隨著我國人口的老齡化，胃癌合并T2DM的患者逐年增多，且高血糖為各類癌癥的發(fā)生、發(fā)展提供條件，而且癌癥所導(dǎo)致的身體免疫功能下降及機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)會(huì)使患者血糖水平增高，增加臨床上對(duì)其控制的難度，因此同時(shí)患有兩種疾病的患者，其療效和預(yù)后是不樂觀的。胃旁路術(shù)(gastricbypass，GBP)用于治療肥胖型T2DM已得到廣泛認(rèn)可，但對(duì)胃癌合并T2DM的治療，其手術(shù)方式、路徑仍存在爭議，尚無明確的指導(dǎo)方案。糖尿病的并發(fā)癥會(huì)大大降低胃癌患者術(shù)后的生存質(zhì)量。近年來，有學(xué)者研究指出，對(duì)胃癌合并T2DM的患者實(shí)施胃癌根治術(shù)時(shí)合適地重建消化道，術(shù)后T2DM得到明顯控制，甚至可痊愈[5-6]。如此可提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量，減少T2DM并發(fā)癥帶來的危害。

1 消化道重建術(shù)治療胃癌合并T2DM的發(fā)展

上世紀(jì)50年代，F(xiàn)riedman等[7]首先發(fā)現(xiàn)了胃次全切除術(shù)可以改善患者術(shù)后血糖。1967年首次報(bào)道了GBP可治療肥胖癥合并糖尿病，因術(shù)后并發(fā)癥較多，未得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可。隨著手術(shù)方式的改進(jìn)，手術(shù)難度降低，使術(shù)后并發(fā)癥減少[8]，且代謝手術(shù)可使90%的肥胖患者的T2DM得到完全緩解，同時(shí)也降低了其心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如高血壓和血脂異常[9]，手術(shù)治療T2DM越來越受到重視。Koliak等[10]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，從短、中期來看，代謝手術(shù)使患者體重明顯減少，T2DM可能完全消退，且心臟代謝的危險(xiǎn)因素顯著改善；從長期來看，手術(shù)可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的體重減輕并改善整體血糖控制，明顯緩解T2DM，從而降低總死亡率和病因死亡率；而在減重效果和T2DM的緩解率方面，膽胰分流術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)高于袖狀胃切除術(shù)和腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)。由此可見，減肥手術(shù)對(duì)體重的減輕和T2DM的控制不容小覷。從手術(shù)方式上來看，胃癌根治術(shù)常用的消化道重建方式與代謝手術(shù)有一定的相似之處。比如Billroth-Ⅰ術(shù)式，雖然它沒有改變消化道的基本通路，但它是在胃癌根治的基礎(chǔ)上重建了消化道，相當(dāng)于在減少了胃體積的基礎(chǔ)上繼續(xù)保持消化道的連續(xù)性，這就和以袖狀胃切除術(shù)為代表的限制攝入型代謝手術(shù)相似，可以限制患者的進(jìn)食量，減少機(jī)體對(duì)能量和營養(yǎng)的吸收；對(duì)于Billroth-Ⅱ式吻合術(shù)，它和Roux-en-Y吻合術(shù)都改變了原有消化道的連續(xù)性，均曠置了十二指腸及部分近端空腸，使食物由殘胃或食管迅速進(jìn)入空腸，兩種術(shù)式均降低了原來的食物儲(chǔ)存功能，同時(shí)縮短了可以吸收營養(yǎng)的空腸長度。當(dāng)然，鑒于手術(shù)方式的不同，Roux-en-Y吻合術(shù)曠置的功能性腸段的長度明顯長于Billroth-Ⅱ式吻合術(shù)，這和以胃旁路術(shù)為代表的，同時(shí)限制攝入和吸收的聯(lián)合型代謝手術(shù)有相似之處。既然胃癌手術(shù)和減肥手術(shù)在重建消化道時(shí)有相似之處，那么胃癌根治手術(shù)有可能緩解T2DM嗎？1973年Forgács S等[11]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，胃切除術(shù)后重建消化道可以改善胃癌患者術(shù)后血糖，但由于當(dāng)時(shí)科學(xué)技術(shù)的限制，該觀點(diǎn)并未得到重視和普及。隨著研究的深入，2008年李磊和禹鳳普等[12-13]的研究指出，消化道重建術(shù)可以改善胃癌合并T2DM患者的術(shù)后血糖。2009年，張永成等[14]的研究指出，BillrothⅡ式胃癌根治術(shù)可使患者術(shù)后第3、6月的2hPG明顯下降(P<0.01)，F(xiàn)PG也有所下降(P<0.05)。同年，何苗[15]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于胃癌合并T2DM的患者，BillorthⅡ吻合和Roux-en-Y吻合的術(shù)后血糖控制效果優(yōu)于BillorthⅠ吻合，但前兩種術(shù)式的效果無差別(P>0.05)。由此可見應(yīng)用合理的消化道重建術(shù)，可使胃癌患者術(shù)后血糖有所改善，甚至有些患者的T2DM得到痊愈。由此可見，這三種常見的消化道重建方式不僅在胃癌患者手術(shù)時(shí)起到重建消化道的作用，還能改善合并糖尿病的胃癌患者術(shù)后的血糖和體重。研究表明，Roux-en-Y式吻合術(shù)對(duì)患者術(shù)后血糖的控制效果更突出，BillrothⅡ吻合術(shù)次之，BillorthⅠ吻合術(shù)的效果最差[16-18]。而在Roux-en-Y吻合術(shù)中，膽胰袢和Roux袢的長度與控制患者術(shù)后血糖的效果相關(guān)[19-20]。但由于胃癌本身系慢性消耗性疾病，術(shù)前患者的營養(yǎng)消耗大，若一味的追求側(cè)支的長度，可能會(huì)影響患者術(shù)后遠(yuǎn)期的營養(yǎng)狀況。此外，目前尚缺乏大樣本量的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究以確定合適的膽胰袢及Roux袢長度。所以截止目前，國際上暫未給出標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式或相關(guān)的指導(dǎo)方案。

2 消化道重建術(shù)的降糖機(jī)制

2.1 體重的減輕及胰島素抵抗的改善

自從“代謝手術(shù)”的概念提出后，此類型的手術(shù)對(duì)機(jī)體代謝功能的影響越來越受到重視。起初，有學(xué)者認(rèn)為減重術(shù)后由于胃容量的減少，營養(yǎng)物質(zhì)的吸收隨之減少，體重也因此減輕，而術(shù)后糖尿病的控制只是體重減輕的一個(gè)附加效果[21]。Junqueira Vasques等[22]發(fā)現(xiàn)，膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)后的T2DM患者，雖然BMI還未發(fā)生改變，胰島素敏感性就已經(jīng)恢復(fù)正常[22]。另有學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)，Roux-en-Y式胃旁路術(shù)(RYGB)是減少肝葡萄糖的產(chǎn)生并且增加胰島素的分泌而誘導(dǎo)糖尿病緩解，而膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(BPD)則主要是恢復(fù)胰島素敏感性。在行消化道重建術(shù)后，胃泌素和瘦素水平降低，PYY和GIP升高，這對(duì)改善胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有一定的作用[17]。已知T2DM主要病理特征是胰島素分泌減少和胰島素抵抗，這很好的解釋了為什么代謝手術(shù)可以緩解T2DM。既往研究指出T2DM患者的胰島B細(xì)胞數(shù)量和范圍無異常，而現(xiàn)在認(rèn)為T2DM病人的B細(xì)胞和胰島數(shù)量相較正常人會(huì)減少，且密度也減低[24]。綜上，此機(jī)制認(rèn)為，手術(shù)可減輕患者的體重，同時(shí)也可改善葡萄糖抵抗或增加胰島素的分泌，但T2DM患者血糖的控制是因?yàn)槭中g(shù)使患者體重減輕，還是因?yàn)槭中g(shù)可改善葡萄糖抵抗，學(xué)者們的意見仍不統(tǒng)一。

2.2 腸胰島軸理論

早在1969年，Unger等[25]就提出了胃腸道在調(diào)節(jié)胰島素分泌中的作用。腸胰島軸機(jī)制指出，食物通過消化道時(shí)，胃腸道分泌的腸促胰島素會(huì)通過神經(jīng)內(nèi)分泌傳導(dǎo)系統(tǒng)使胰島素分泌減少并產(chǎn)生胰島素抵抗。Juhl等[26]人經(jīng)研究均發(fā)現(xiàn)胃腸道在進(jìn)食后分泌的腸促胰島素會(huì)影響胰島素敏感性。縮短近端小腸接觸食物的長度，對(duì)胰島素敏感性的影響不大，而使食物繞過十二指腸和空腸則不然。因此避免食物過多地接觸腸粘膜是代謝手術(shù)治療T2DM的關(guān)鍵。Preitner等[27]指出，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)控制了約2/3的胰島素分泌。腸促胰島素的水平在減肥術(shù)后會(huì)經(jīng)歷重大改變。在食物通過“前腸”時(shí)，即十二指腸和近端空腸，腸道所產(chǎn)生的激素拮抗胰島素，導(dǎo)致胰島素抵抗或者糖耐量的降低，接著食物到達(dá)“后腸”，即遠(yuǎn)端空腸，刺激腸道產(chǎn)生的激素又可抑制胃排空，減少食物攝入，并改善胰島素敏感性從而使血糖恢復(fù)正常，兩種機(jī)制相互制約、協(xié)調(diào)，共同控制血糖[28]。參與該機(jī)制的激素有GIP-1、GIP、胃饑餓素、肽YY、胰島素樣生長因子-1、膽囊收縮素、神經(jīng)肽Y等。在Roux-en-Y吻合術(shù)中，減少了食物通過近端空腸的長度且完全避免了食物與十二指腸的接觸，促使“前腸”激素分泌減少，“后腸激素”分泌增多，改善了胰島素抵抗，增加了胰島素的分泌，從而降低血糖。該機(jī)制目前被大部分學(xué)者認(rèn)可。

2.3 脂肪胰島軸理論

1999年，Kieffer等[29]將脂肪通過其分泌的脂肪細(xì)胞因子調(diào)節(jié)血糖和胰島素代謝這一過程認(rèn)為是脂肪胰島素軸機(jī)制。該理論認(rèn)為脂肪的減少可改善胰島素敏感性，減輕周圍組織的胰島素抵抗。Faraj等[30]推測脂肪參與了糖代謝和胰島素抵抗的過程。脂肪細(xì)胞分泌多種循環(huán)生物活性肽，和胰島素抵抗相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子有瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素[31]。Ballantyne等[32]人指出，減肥術(shù)后胰島素抵抗的早期改善是因?yàn)槟c胰島軸中腸促胰島素水平的改變，遠(yuǎn)期改善則因體重減輕和脂肪胰島軸中脂肪因子水平的改變。肥胖病人的脂肪細(xì)胞因子水平紊亂，使胰島素敏感性下降并影響胰島B細(xì)胞的功能。目前，瘦素和脂聯(lián)素對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)已得到大量文獻(xiàn)的支持，而抵抗素的調(diào)節(jié)作用尚缺乏大量研究數(shù)據(jù)的支持。結(jié)合臨床，肥胖患者接受代謝手術(shù)后，體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子水平下降，隨著胰島素抵抗的改善，T2DM得到緩解。

3 結(jié)論

在中國，胃癌的發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中仍高居第二位[2]。糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[4]。既往T2DM以內(nèi)科治療為主，但隨著代謝手術(shù)的開展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的血糖得到了控制甚至恢復(fù)正常。因胃癌手術(shù)的消化道重建方式和減肥手術(shù)有相似之處，因此只要合理地重建消化道，胃癌患者的術(shù)后血糖也可能得到控制。對(duì)于患有胃癌合并T2DM的患者，不僅要根治胃癌，更應(yīng)注重患者術(shù)后生活質(zhì)量的保證。綜上，筆者認(rèn)為，胃癌合并T2DM的患者在行胃癌根治術(shù)時(shí)所接受的消化道重建方式之中，Roux-en-Y式吻合可能是目前最好的選擇，且在一定范圍內(nèi)膽胰袢及Roux袢越長，共同通道的小腸越短，術(shù)后患者血糖的控制越理想。但由于目前國內(nèi)外尚缺乏大量臨床隨機(jī)對(duì)照研究以及大樣本量的Meta分析，尚缺標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式、路徑以及有效、規(guī)范的指導(dǎo)方案。此外，手術(shù)治療T2DM的機(jī)制尚無定論，存在許多假說。所以，在將來應(yīng)開展大樣本量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究以及Meta分析，并著力于研究手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制，對(duì)比各消化道重建方式對(duì)T2DM的療效，以為臨床工作提供足夠的理論支持。