GLP-1受體激動(dòng)劑與SGLT-2抑制劑在2型糖尿病中安全性的研究進(jìn)展

李文文，王奇金

(海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433)

近年來，我國成人糖尿病患病率顯著增加，2013年我國慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[1]。同時(shí)，在過去的幾十年間，人們對(duì)血糖的穩(wěn)態(tài)及2型糖尿病病理生理的認(rèn)識(shí)也不斷加深[2]，治療方面也從只有磺脲類、雙胍類和人胰島素等種類很少的降糖藥，到目前擁有二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，以及多種胰島素類似物等種類豐富且藥品不良反應(yīng)(ADRs)較少的藥物。

2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個(gè)或多個(gè)組分的臨床表現(xiàn)，如高血壓、血脂異常、肥胖癥等，因而對(duì)2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的[1]。近期，多個(gè)臨床研究證明，GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2可能會(huì)對(duì)代謝控制、體重、心血管危險(xiǎn)因素產(chǎn)生有益影響[3]。這兩類藥物作用于2型糖尿病病理生理機(jī)制的不同方面，不同的作用機(jī)制間可能會(huì)互補(bǔ)，可能成為降低糖尿病相關(guān)心血管事件的發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵藥物。由于這兩類藥物進(jìn)入臨床的時(shí)間相對(duì)較短，本文旨在探討GLP-1受體激動(dòng)劑與SGLT-2抑制劑在2型糖尿病治療中的優(yōu)勢和安全性。

1 安全性

1.1 低血糖 多項(xiàng)臨床研究，包括糖尿病與血管疾病行動(dòng)研究(ADVANCE)等均提示，嚴(yán)格的血糖控制會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，并且嚴(yán)重低血糖可能與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，也是血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙[4,5]。盡管在2型糖尿病中，GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑具有較強(qiáng)的降低血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)的作用，但是它們的低血糖風(fēng)險(xiǎn)非常低[6]，因?yàn)閮烧呔势咸烟且蕾囆源龠M(jìn)胰島素分泌的作用[7]。

1.2 糖尿病酮癥酸中毒 糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病急性并發(fā)癥之一，由于胰島素嚴(yán)重缺乏和升糖激素不適當(dāng)升高引起的。2015年美國FDA多次發(fā)警告聲明SGLT2抑制劑可能有導(dǎo)致酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑通過腎臟排糖來降低血糖水平，這將導(dǎo)致胰島素分泌減少，胰高糖素水平的增加，而胰島素水平的下降可能會(huì)促進(jìn)脂肪的分解，增加游離脂肪酸的形成。游離脂肪酸在肝臟通過β-氧化轉(zhuǎn)化為酮體，當(dāng)酮體的生成超過肝外組織的利用時(shí)便會(huì)產(chǎn)生蓄積，導(dǎo)致血酮體水平升高。同時(shí)，升高的胰高糖素水平可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)酮體的產(chǎn)生。也有研究者認(rèn)為尿葡萄糖排泄引起的熱量缺乏需脂肪分解供能，這會(huì)使血漿中游離脂肪酸和β-羥丁酸水平增加，從而引發(fā)酮癥酸中毒[8]。這引起研究者們的重視，分析發(fā)現(xiàn)多是在1型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑后發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，或者是有一些可控制的誘發(fā)因素誘發(fā)，如限制飲食、嚴(yán)重脫水、突然減少胰島素劑量，或因疾病、手術(shù)等需要增加胰島素劑量；因此，建議因嚴(yán)重疾病或手術(shù)住院治療的患者停止使用SGLT2抑制劑[9]。

2 對(duì)器官和系統(tǒng)的影響

2.1 心血管系統(tǒng)

2.1.1 心率 靜息心率加快是心血管危險(xiǎn)因素的一個(gè)重要指標(biāo)。研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可輕微增加靜息心率2～2.5次/min[10]。盡管心率的增加被認(rèn)為是心血管疾病的潛在危險(xiǎn)因素，但在目前的心血管安全性評(píng)估中，GLP-1受體激動(dòng)劑是中性或者是有益于心血管保護(hù)的，而SGLT2抑制劑目前并沒有對(duì)心率影響的報(bào)道。

2.1.2 血壓 心血管危險(xiǎn)因素的另一個(gè)重要指標(biāo)就是血壓升高。研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可降低高血壓患者的收縮壓2～6 mm Hg[11]。其降壓機(jī)制目前還并不十分清楚，可能與腎臟尿鈉增加，內(nèi)皮功能改善、血管平滑肌松弛，以及體重的減輕有關(guān)。也有研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可直接作用于心房心肌細(xì)胞，促進(jìn)心房鈉尿肽的分泌，從而抵抗血管緊張素Ⅱ[12]。到目前為止，兩個(gè)SGLT2抑制劑關(guān)于心血管安全性的大規(guī)模臨床試驗(yàn)已有結(jié)果，SGLT2抑制劑的降壓效果很可能源自滲透性利尿作用，卡格列凈可降低收縮壓3.93 mm Hg[13]。

2.1.3 心力衰竭 心力衰竭是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一。盡管目前臨床中有許多降糖藥物可以選擇，但是有些降糖藥物可能會(huì)誘發(fā)或加重已存在的心血管疾病，例如噻唑烷二酮類藥物和胰島素會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留，沙格列汀及阿格列汀也需重視其在心血管的安全性，而GLP-1受體激動(dòng)劑[14]和SGLT2抑制劑[15]均可明顯降低患者心衰的發(fā)生及因心衰住院的次數(shù)。

2.1.4 心血管事件 目前美國FDA要求對(duì)用于治療2型糖尿病的新藥的心血管安全性進(jìn)行評(píng)估，一些GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑關(guān)于心血管作用及安全性評(píng)估的研究成果也紛紛公布。LEADER系列研究和SUSTAIN-6研究結(jié)果均提示，利拉魯肽和索馬魯肽可以明顯降低糖尿病患者心血管疾病死亡率[10，16]，而SGLT2抑制劑中的恩格列凈可降低38%的心血管死亡率以及32%的全因死亡率[15]。

2.2 消化系統(tǒng)

2.2.1 胃腸道 惡心、嘔吐是GLP-1受體激動(dòng)劑的主要ADRs，臨床用藥往往從小劑量起始，但仍然有25%左右的患者因胃腸道反應(yīng)不能耐受而停藥[17]。這可能與其抑制胃排空有關(guān)，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能也參與其中。SGLT2抑制劑則沒有胃腸道的ADRs。

2.2.2 胰腺 GLP-1受體激動(dòng)劑最受關(guān)注的安全問題是可能增加胰腺炎及胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。但是因糖尿病患者容易合并存在胰腺炎、胰腺癌的危險(xiǎn)因素，因此2型糖尿病患者本身就是胰腺炎、胰腺癌的高發(fā)人群[18]。2011年美國FDA報(bào)道使用GLP-1受體激動(dòng)劑組的急性胰腺炎、胰腺癌的發(fā)病率是安慰劑組的6倍及2.9倍[19]，但其中存在一些混雜因素，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的干擾。針對(duì)是否增加胰腺炎及胰腺癌的發(fā)病率，不同的研究結(jié)論也不相同，但目前大多數(shù)研究支持GLP-1受體激動(dòng)劑并未顯著增加急性胰腺炎及胰腺癌發(fā)病率的觀點(diǎn)。

2.3 泌尿生殖系統(tǒng) GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑在估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR) >60 ml·min-1·1.73 m-2時(shí)，可以有效地降低血糖且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)腎功能輕度受損時(shí)， GLP-1受體激動(dòng)劑可以使用，因此對(duì)藥物的代謝、安全性及有效性影響不大，因此不同國家的建議也不盡相同[20]；此時(shí)因降糖效果不佳且容易加重腎功能損傷，則不推薦使用SGLT2抑制劑[21]。但近期重要的里程碑式的研究表明，SGLT2抑制劑對(duì)有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者具有腎臟保護(hù)作用[22]。

2.3.1 血容量 GLP-1受體激動(dòng)劑的治療并不影響血容量。SGLT2抑制劑通過腎臟排糖，同時(shí)排水增加，臨床上會(huì)告知患者多飲水。有研究表明，SGLT2抑制劑組較對(duì)照組血容量下降0.2%～0.8%[23]，尤其在老年患者、腎功能不全的患者，以及使用利尿劑的患者等特殊人群中要格外注意。

2.3.2 泌尿生殖道感染 目前并沒有關(guān)于使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療糖尿病增加泌尿生殖道感染的報(bào)道。由于使用SGLT2抑制劑增加了尿葡萄糖的濃度，因而增加了泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染的幾率。臨床實(shí)際和臨床試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑的患者尿路感染的發(fā)病率增加，但是也有相當(dāng)多的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，尿路感染發(fā)病率的增加并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近期的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2抑制劑的患者尿路感染未見明顯增加，但是生殖系統(tǒng)的感染明顯增加[24]。生殖系統(tǒng)的感染主要發(fā)生在女性，在男性患者中亦未見明顯增加。當(dāng)然，也有研究表明使用SGLT2抑制劑的患者，與對(duì)照組相比，生殖系統(tǒng)感染(9.0%vs2.5%)和尿路感染發(fā)生率更高(9.7%vs5.1%)[25]。因此，建議使用SGLT2抑制劑的患者適當(dāng)增加飲水量，并定期復(fù)查尿常規(guī)。

2.4 骨骼系統(tǒng) 2型糖尿病患者骨量較同齡人往往有減少，其骨折風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增加。治療糖尿病藥物中噻唑烷二酮類可明顯增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可改善骨代謝，對(duì)骨有保護(hù)作用，然而并未在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[26]。SGLT2抑制劑可輕度增加磷酸鹽水平，促進(jìn)甲狀旁腺素、成纖維生長因子23等的分泌，減少維生素D的吸收，進(jìn)而降低維生素D的水平，理論上可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，但臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致，F(xiàn)DA就SGLT2抑制劑增加骨折風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告，但是恩格列凈和達(dá)格列凈并無此類風(fēng)險(xiǎn)[27，28]。如果臨床中需要使用此類藥物時(shí)，對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，優(yōu)先選擇恩格列凈和達(dá)格列凈。

2.5 甲狀腺 GLP-1受體激動(dòng)劑在研發(fā)的過程中發(fā)現(xiàn)其可增加嚙齒類動(dòng)物患甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[29]，但是在目前的臨床應(yīng)用中并未發(fā)現(xiàn)其可增加人類甲狀腺髓樣癌的患病率，增加甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能與人類無關(guān)[30]。但部分GLP-1受體激動(dòng)劑藥品說明書中提到，禁用于患有甲狀腺髓樣癌以及多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的患者。因此，對(duì)于上述患者，需謹(jǐn)慎選擇此類藥物，并充分告知患者，對(duì)于說明書中明確標(biāo)出禁用的藥物，不建議選用。

此外，這兩類藥物均可減少內(nèi)臟脂肪，從而減輕體重，尤其GLP-1受體激動(dòng)劑也是FDA批準(zhǔn)使用的減肥藥物，體重的下降可以改善多種代謝問題，對(duì)心腦血管均有保護(hù)作用[31]。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑是相對(duì)安全的，胃腸道癥狀是GLP-1受體激動(dòng)劑治療中最常見的副作用，從小劑量起始，逐漸加量可很好地減少胃腸道反應(yīng)。急性胰腺炎或胰腺癌的發(fā)病率可能增加，并無明確的因果關(guān)系，目前大多數(shù)證據(jù)支持并不增加急性胰腺炎或胰腺癌的發(fā)病率，說明書已刪除可能誘發(fā)急性胰腺炎的警示，但不建議對(duì)急性胰腺炎的患者使用該類藥物。SGLT2抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致血糖正常的酮癥酸中毒，但酮癥酸中毒的發(fā)生往往有誘因，需在治療過程中避免。女性生殖系統(tǒng)感染，尤其是真菌感染的輕度增加是SGLT2抑制劑最常見的副作用，對(duì)抗菌藥物反應(yīng)良好，且不易復(fù)發(fā)。一些SGLT2抑制劑可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，但仍需進(jìn)一步觀察。這兩類藥物的ADRs本質(zhì)上都是良性的，在目前的臨床應(yīng)用中僅有數(shù)個(gè)嚴(yán)重ADRs的報(bào)道。它們極少出現(xiàn)低血糖，對(duì)體重有明顯降低，且對(duì)心血管有保護(hù)作用，這極大地改善了2型糖尿病伴或不伴心腦血管事件危險(xiǎn)因素的患者的預(yù)后。目前也有研究支持兩者聯(lián)用，因其機(jī)制互補(bǔ)、心腎保護(hù)等優(yōu)勢可以得到擴(kuò)大，但ADRs沒有增加，可以更好應(yīng)用于2型糖尿病患者，作者也期待相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究，更加豐富臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，最大限度地發(fā)揮藥物在2型糖尿病治療中的優(yōu)勢。