丹紅注射液對腦缺血保護作用的研究進展

張玲

天津市環(huán)湖醫(yī)院藥劑科，天津 300350

腦血管疾病作為一大死亡殺手已經(jīng)成為了近幾年來發(fā)病率和病死率極高的一種常見疾病。缺血性的腦中風(fēng)又是最為之常見和危險的一種腦血管疾病，該病嚴(yán)重威脅人類的生命健康。該病具有起病急、進展迅速的特點，臨床表現(xiàn)為肢體無力、對工具使用不靈活以及出現(xiàn)認(rèn)知障礙等，如果不及時進行治療，將會導(dǎo)致腦梗死，其可對患者的日常工作和生活造成巨大影響，嚴(yán)重威脅其生命安全。因此開展缺血性腦中風(fēng)的治療措施和手段的研究和探討已經(jīng)迫在眉睫且極具實際意義[1]。

丹紅注射液是近年來臨床上因其表現(xiàn)極佳而廣泛被應(yīng)用于缺血性腦血管疾病的一種中藥復(fù)方制劑。本文的目的在于通過綜述回顧丹紅注射液臨床上治療缺血性腦卒中的應(yīng)用和機制研究進展，為丹紅注射液的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 丹紅注射液的成分

丹紅注射液是中醫(yī)上常用的一種復(fù)方制劑，其主要遵循著祖國醫(yī)學(xué)理論中上心腦同治的原則。主要采用中藥紅花和丹參等提取精制而成的一種傳統(tǒng)中藥。研究已經(jīng)表明，丹紅注射液中用于腦血管疾病治療的主要有效成分分別是丹參酮ⅡA和紅花黃色素兩種物質(zhì)[2]，有明顯促進腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)、減少腦梗死體積的作用。有研究表明,丹參性寒而味苦，具有的水溶性酚酸類成分和脂溶性丹參酮類成分，均是治療腦血管病的有效藥物。紅花為菊科類植物，性溫味辛，具有活血化瘀之功效。丹參酚酸和紅花有抑制血小板黏附、聚集、激活的作用，以及能抗血栓形成、改善微循環(huán)等作用。

2 丹紅注射液對腦缺血的藥理作用

2.1 抑制血小板聚集丹紅注射液具有較強的抗血小板聚集和降低血液黏滯度的作用。邵氏通過觀察丹紅注射液對慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重期患者血小板P-選擇素(CD62P)的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能夠降低CD62P和血小板膜糖蛋白CD62P的表達(dá)，抑制血小板活化，同時具有抗凝抑栓的作用。

2.2 抗炎癥損傷腦缺血再灌注后局部過度炎癥反應(yīng)是造成腦組織損傷的主要原因。缺血再灌注早期產(chǎn)生的炎性因子可激活白細(xì)胞黏附到腦缺血區(qū)微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，引起內(nèi)皮細(xì)胞皺縮、破裂和壞死，破壞血腦屏障，并可在細(xì)胞因子作用下進入腦缺血區(qū)，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。通過觀察丹紅注射液對急性腦梗死患者血清炎癥因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能降低急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein，MMP-9)的水平，提示丹紅注射液具有一定的抗炎作用。腦缺血發(fā)生之后，腦部會出現(xiàn)一系列諸如氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等級聯(lián)反應(yīng)，這些炎癥遞質(zhì)或者堆積的自由基會破壞細(xì)胞膜的功能和結(jié)構(gòu)，引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。劉文等[3-4]研究表明，丹紅注射液可以促進腦部生長分化因子-15基因和蛋白的表達(dá)水平；這一分子具有顯著保護神經(jīng)系統(tǒng)并緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用。

2.3 抗凋亡作用據(jù)此可知丹紅注射液可以通過調(diào)控影響細(xì)胞存活的細(xì)胞因子的水平，從而緩解腦部神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。此外，Guo等[5]和傅江等[6]分別從抗氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)的角度，證明了丹紅注射液保護神經(jīng)細(xì)胞的作用。腦部缺血后腦組織局部發(fā)生的過度炎癥反應(yīng)，會產(chǎn)生較多的炎癥因子，后者會黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞并引起內(nèi)皮細(xì)胞的破裂和凋亡；從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和損傷。而丹紅注射液通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，提高抗氧化酶系的表達(dá)，顯著降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而保護神經(jīng)細(xì)胞并抑制其凋亡。

2.4 緩解腦水腫腦缺血早期一項重要的病理性變化即是血腦屏障通透性的變化，引起腦部水腫從而加劇腦部的缺氧和缺血的狀態(tài)，加重病情的發(fā)生和發(fā)展。崔一然[7]采用伊文思藍(lán)法研究丹紅注射液對腦缺血大鼠血腦屏障通透性的影響，結(jié)果表明丹紅注射液可以顯著降低血腦屏障的通透性，緩解腦水腫的發(fā)生。

2.5 緩解局部的缺氧腦缺血后會引發(fā)腦部局部的缺氧，從而誘發(fā)腦組織中的能量和氨基酸代謝發(fā)生紊亂，并引發(fā)細(xì)胞凋亡以及血腦屏障障礙等的級聯(lián)反應(yīng)。這一系列反應(yīng)呈瀑布式發(fā)生，互相影響最終引發(fā)腦部不可逆的損傷。研究表明，在試驗大鼠被構(gòu)建腦缺血病理模型之后，大鼠腦部的供能氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)類氨基酸的水平有顯著的變化；而丹紅注射液的使用可以更加針對性地改善腦組織中賴氨酸和纈氨酸等供能氨基酸的濃度；下調(diào)谷氨酸的水平并可以抑制神經(jīng)遞質(zhì)類氨基酸對腦部興奮性毒性的影響。據(jù)此推測可知丹紅注射液的干預(yù)治療可以較為明顯地改善腦缺血動物腦部的能量和氨基酸代謝且可以保護腦組織免受缺血的影響。

3 丹紅注射液的應(yīng)用

3.1 臨床應(yīng)用藥物治療缺血性腦血管病主要通過以下兩個途徑，一是溶解血栓，暢通腦血液循環(huán)；二是神經(jīng)保護治療，阻止缺血及缺血后再灌注引起的腦組織一系列病理及生化反應(yīng)，防止神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。正是基于丹紅注射液的多靶點多生物活性的藥理特點，近年來其在臨床上的應(yīng)用漸多且效果較佳。肖成業(yè)等通過給予患者30mL的丹紅注射液+500mL的等滲葡萄糖注射液靜脈滴注；每日一次連續(xù)進行14d后，有效降低了患者機體中炎癥因子，降低了患者的神經(jīng)損傷評分且效果較為確切。而馬進等[8-10]給予患者20mL的丹紅注射液+250mL的生理鹽水注射液靜脈滴注，連續(xù)進行14d；結(jié)果顯示丹紅注射液的實施顯著地改善了患者神經(jīng)恢復(fù)情況和血液流變學(xué)，且其有效率顯著高于對照組。

3.2 丹紅注射液的安全性盡管眾多的臨床研究均得到了較為確切的效果，證明了丹紅注射液的有效性，但是就其使用劑量仍不一致，需要進一步的研究。在安全性方面，胡芳[11]總結(jié)自1999-2009年發(fā)表的臨床研究結(jié)果，在參與丹紅注射液治療的20575位患者中；共發(fā)現(xiàn)了106例不良反應(yīng)，其發(fā)生率僅僅為5%左右。且所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者均全部恢復(fù)痊愈，并未見有出現(xiàn)后遺癥或者死亡的報道。據(jù)此可知丹紅注射液具有較高的安全性，其不良反應(yīng)的發(fā)生率非常低且不良反應(yīng)較易恢復(fù)好轉(zhuǎn)，可放心使用。

3.3 丹紅注射液與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用近年來不少學(xué)者也將丹紅注射液與其他藥物聯(lián)合使用，取得了優(yōu)于單獨使用丹紅注射液的效果。其中聯(lián)合使用最多的藥物有阿托伐他汀、腦心通、養(yǎng)腦顆粒等中西藥，效果顯著[12-14]。此外也有研究顯示祖國醫(yī)學(xué)的針灸治療聯(lián)合丹紅注射液治療腦缺血，效果也較為理想值得推廣研究。眾所周知，干細(xì)胞被稱為未來醫(yī)學(xué)的希望，由于其具有特殊生物學(xué)功能而備受關(guān)注。近年來，醫(yī)學(xué)科學(xué)家也嘗試將丹紅注射液與骨髓干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等干細(xì)胞聯(lián)合使用[15-17]。效果表明，丹紅注射液可以提高干細(xì)胞在腦損傷部位的定植和分布，且二者聯(lián)用可以顯著改善大鼠腦缺血的病理變化，有利于大鼠的神經(jīng)恢復(fù)。這為丹紅注射液新的使用方法和途徑提供了思路和研究方向，非常值得研究探討。

4 總結(jié)

腦缺血性疾病是臨床上常見的疾病，其致病率、致殘率及致死率均較高，有研究表明采用輕度的腦缺血預(yù)處理可以改善致死性缺血性損傷所引起的神經(jīng)元損害；基于對腦組織內(nèi)源性保護作用缺血預(yù)處理的認(rèn)識，近年來發(fā)現(xiàn)一些藥物預(yù)處理可以誘導(dǎo)腦組織產(chǎn)生保護作用，稱為藥理性預(yù)適應(yīng)，不同的藥物誘導(dǎo)藥理性預(yù)適應(yīng)腦保護作用的具體機制方面存在一定差異；開發(fā)誘導(dǎo)藥理性預(yù)適應(yīng)的新藥有望應(yīng)用于神經(jīng)外科及預(yù)防性腦保護作用。

腦缺血再灌注損傷是導(dǎo)致腦梗死患者腦組織損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前治療急性腦梗死主要依靠營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、抗凝、抗血小板藥物。天然物質(zhì)近來成為急性腦梗死治療的研究熱點，常見的有紅花黃色素、血栓通、燈盞花素等等，均取得了較好的臨床療效[18-20]目前，臨床治療短暫性腦缺血主要采用注射用血塞通，雖然能取得相應(yīng)效果，但具有一定不良反應(yīng)，藥理作用較弱，無法有效改善患者臨床癥狀。丹紅注射液是一種新型治療腦梗死的藥物，是由中藥丹參、紅花提取精制而成的一種傳統(tǒng)中藥，有明顯促進腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)、減少腦梗死體積的作用。有研究表明[21]，丹參性寒而味苦，具有的水溶性酚酸類成分和脂溶性丹參酮類成分，均是治療腦血管病的有效藥物。紅花為菊科類植物，性溫味辛，具有活血化瘀之功效[22-24]。丹參酚酸和紅花有抑制血小板黏附、聚集、激活的作用，以及能抗血栓形成、改善微循環(huán)等作用。對短暫性腦缺血的治療效果較顯著，丹紅注射液則是通過改善血液循環(huán)，達(dá)到增加血流量的目的。因此，與注射用血塞通比較，丹紅注射液治療效果更顯著，能夠有效、快速地改善患者的臨床癥狀。

丹紅注射液是近年來使用效果較好的一種中藥復(fù)方制劑，其在腦缺血治療方面表現(xiàn)出了良好的效果。本文綜述了丹紅注射液的藥理機制和臨床使用中的有效性和安全性，并探討了丹紅注射液與其他治療方法聯(lián)合使用的可能性和療效，以期為丹紅注射液的應(yīng)用提供更多的思路和借鑒。