警惕紫杉醇脂質(zhì)體所致Ⅳ度骨髓抑制

王海葉，衣翠華，方英立*

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012；2.邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056000

多數(shù)抗腫瘤藥物會(huì)在抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞也有殺傷作用，尤其是骨髓造血干細(xì)胞以及胃腸黏膜上皮細(xì)胞易受損傷，是限制化療藥物劑量的主要影響因素，同時(shí)骨髓抑制及由此產(chǎn)生的并發(fā)癥可增加患者住院時(shí)間及費(fèi)用，甚至導(dǎo)致患者死亡。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%患者在腫瘤放化療過(guò)程中均會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，使得患者體內(nèi)白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等降低，從而出現(xiàn)貧血、出血、免疫功能下降等風(fēng)險(xiǎn)[1]。其中，中性粒細(xì)胞減少最為突出，會(huì)削弱人體免疫能力，誘發(fā)嚴(yán)重感染。臨床藥師參與藥物應(yīng)用實(shí)踐，在保障患者用藥安全、有效等多方面可以發(fā)揮重要作用[2]。本案例介紹臨床藥師參與1例Ⅳ度骨髓抑制患者的救治過(guò)程，結(jié)合藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果及解讀，提出合理化建議，為臨床安全用藥獻(xiàn)言獻(xiàn)策。

1 病例資料

患者，女，64歲，體重77kg，身高158cm，身體狀況KPS評(píng)分90分，2017年3月因臍部腫物并流液就診，行腹盆增強(qiáng)CT示：①臍部囊性占位性病變，考慮臍尿管囊腫合并感染；②肝臟多發(fā)囊腫；③盆腔左側(cè)附件區(qū)占位性病變，考慮卵巢畸胎瘤可能；④右下腹腔內(nèi)及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。行臍部腫物活檢，病理結(jié)果示：(臍部)臍尿管低分化腺癌。免疫組化：CK7(＋)、CK8/18(+)、CK20(-)、CK5/6(-)、P63(-)、P63(-)、Ki-67 陽(yáng)性率約80%，特殊染色: PAS(+)。2017年4月14日行卵巢及其附件切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理結(jié)果：(腹腔)漿液性乳頭狀癌(高級(jí)別)，腫瘤累及臍部、大網(wǎng)膜、右側(cè)輸卵管傘端，左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)(2/5)、右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)(2/3)內(nèi)轉(zhuǎn)移，輸卵管斷端、直腸臍尿管韌帶、右側(cè)下腹部淋巴結(jié)及左側(cè)髂外淋巴結(jié)未查見(jiàn)轉(zhuǎn)移，右側(cè)髂外淋巴結(jié)為脂肪組織，未查見(jiàn)癌?；颊呒韧行呐K供血不足、骨關(guān)節(jié)病病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)家族遺傳病史，無(wú)藥物及食物過(guò)敏史，無(wú)煙酒嗜好及藥物依賴。入院診斷：臍尿管低分化腺癌。

2 診療經(jīng)過(guò)

患者經(jīng)血常規(guī)、肝腎功能等檢查，結(jié)果未見(jiàn)異常。經(jīng)專家討論并與其家屬協(xié)商，決定2017年5月11日給予患者TP方案化療，具體藥物劑量為：紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)270mg d1+順鉑 40mg d1～d3，同時(shí)應(yīng)用帕洛諾司瓊預(yù)防嘔吐，應(yīng)用地塞米松、苯海拉明、西咪替丁預(yù)防紫杉醇脂質(zhì)體可能導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)。用藥過(guò)程順利，患者未出現(xiàn)明顯不適，化療結(jié)束后出院。5月20日患者復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.02×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.11×109/L、血小板110×109/L，其他指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常?；颊叽嬖冖舳裙撬枰种疲⒓磻?yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(瑞白)200μg ih qd。2日后患者復(fù)查血常規(guī)，各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化。繼續(xù)給予患者重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(瑞白)300μg ih qd。5月23日患者出現(xiàn)體溫升高、骨痛、乏力等癥狀，立即入院接受治療?；颊邞?yīng)用頭孢哌酮舒巴坦預(yù)防感染，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞，次日復(fù)查血常規(guī)，各項(xiàng)指標(biāo)均正常，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.06×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.93×109/L、血小板131×109/L。

臨床藥師全程參與患者救治過(guò)程，并對(duì)其進(jìn)行相關(guān)藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)。結(jié)果提示：ABCB1 2677G＞T 存在GT雜合突變，3435C＞T為CT雜合突變?；谏鲜龌驒z測(cè)結(jié)果，臨床藥師認(rèn)為該患者使用紫杉醇治療的血液毒性和神經(jīng)毒性較高，但療效一般，建議降低紫杉醇脂質(zhì)體劑量或換用其他藥物治療。經(jīng)多位專家討論，且與患者家屬協(xié)商，為了保障患者用藥安全，修改治療方案為：環(huán)磷酰胺(1.0g d1)+順鉑(40mg d1～d3)，每3周重復(fù)?；颊邞?yīng)用上述方案治療7周期，未再出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，耐受良好。2、4、6周期治療后復(fù)查CT，療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定。

3 討論

3.1骨髓抑制相關(guān)性分析患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制之前應(yīng)用的藥物主要為：紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑、帕洛諾司瓊、地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等。查閱相關(guān)文獻(xiàn)與藥品說(shuō)明書，紫杉醇脂質(zhì)體主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾楣撬枰种?，一般發(fā)生在用藥后8～10日，其中嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為47%。順鉑對(duì)骨髓的抑制作用一般較輕，發(fā)生率與應(yīng)用劑量有關(guān)。順鉑每周期劑量≤100mg/m2，其所致骨髓抑制的發(fā)生率為10%～20%。其他藥物未見(jiàn)致骨髓抑制報(bào)道。

患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制與使用紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑在時(shí)間上存在明顯的相關(guān)性，且屬于藥物已知的不良反應(yīng)之一。同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物可使骨髓抑制作用疊加[3]，根據(jù)國(guó)家藥物不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該不良反應(yīng)發(fā)生可能與紫杉醇脂質(zhì)體和/或順鉑的使用有關(guān)。但從發(fā)生概率來(lái)看，骨髓抑制與應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體可能性更大?？紤]兩種藥物引起骨髓抑制的概率及患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床藥師建議對(duì)患者進(jìn)行紫杉醇不良反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性檢測(cè)。

3.2基因多態(tài)性對(duì)化療藥物安全性的影響紫杉醇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可由ABCB1泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度[4]。ABCB1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力直接影響紫杉醇類藥物的治療效果和毒副作用。已發(fā)現(xiàn)的ABCB1基因多態(tài)性包括ABCB1 G2677T/A和C3435T。周宏灝等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1 G2677T/A與紫杉醇的療效有關(guān)；如果ABCB1存在突變，則其轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，會(huì)使紫杉醇在腫瘤細(xì)胞內(nèi)蓄積，從而達(dá)到良好的治療效果。ABCB1 C3435T與紫杉醇毒副作用有關(guān)，如果其存在突變，會(huì)使細(xì)胞的外泵功能下降，使周圍神經(jīng)毒性增加；在白細(xì)胞中，會(huì)使白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少更明顯。Tran等[6]報(bào)道，3435TT、CT以及CC型患者使用紫杉醇類藥物Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為100%、77.3%和54.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Henrik Green等[7]就ABCB1 G2677T/A野生型和雜合型(G/G和G/T)與純合突變(T/T和T/A)卵巢癌患者對(duì)紫杉醇反應(yīng)應(yīng)答情況進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果表明，T/T和T/A型對(duì)紫杉醇反應(yīng)應(yīng)答明顯優(yōu)于G/G和G/T型。

基于以上研究結(jié)果，對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體基因檢測(cè)結(jié)果解讀：①該患者使用紫杉醇治療的血液毒性和神經(jīng)毒性高于野生型患者；②患者對(duì)紫杉醇有中等抵抗風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整化療方案。綜合以上證據(jù)，該患者發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制很可能與紫杉醇脂質(zhì)體有關(guān)。臨床藥師建議：該患者降低紫杉醇脂質(zhì)體劑量或換用其他類藥物(如環(huán)磷酰胺、吉西他濱)。臨床藥師與醫(yī)護(hù)人員一道全程密切監(jiān)護(hù)患者身體狀況及骨髓功能，保障患者順利完成治療計(jì)劃。

4 治療體會(huì)

患者年齡、身體狀況、基因多態(tài)性等因素均是發(fā)生骨髓抑制的重要影響因素。本例患者發(fā)生Ⅳ骨髓抑制后，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在第一時(shí)間建議醫(yī)師對(duì)該患者進(jìn)行紫杉醇不良反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性檢測(cè)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確解讀，對(duì)患者治療方案提出修改建議，保障了患者后續(xù)治療計(jì)劃地順利執(zhí)行。

為了保障腫瘤患者藥物治療的安全、有效，建議在患者接受抗腫瘤藥物治療之前，主管醫(yī)師及藥師綜合評(píng)估患者腫瘤分期、機(jī)體功能狀況等，制定個(gè)體化治療方案。有條件的醫(yī)療單位宜進(jìn)行藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及藥物靶標(biāo)等基因多態(tài)性檢測(cè)，以提高療效，降低或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。