警惕紫杉醇脂質(zhì)體所致Ⅳ度骨髓抑制

王海葉，衣翠華，方英立*

1.山東大學齊魯醫(yī)院，山東 濟南 250012；2.邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056000

多數(shù)抗腫瘤藥物會在抑制腫瘤生長或殺傷腫瘤細胞的同時，對機體正常細胞也有殺傷作用，尤其是骨髓造血干細胞以及胃腸黏膜上皮細胞易受損傷，是限制化療藥物劑量的主要影響因素，同時骨髓抑制及由此產(chǎn)生的并發(fā)癥可增加患者住院時間及費用，甚至導致患者死亡。據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，80%患者在腫瘤放化療過程中均會出現(xiàn)骨髓抑制，使得患者體內(nèi)白細胞、血小板、紅細胞等降低，從而出現(xiàn)貧血、出血、免疫功能下降等風險[1]。其中，中性粒細胞減少最為突出，會削弱人體免疫能力，誘發(fā)嚴重感染。臨床藥師參與藥物應用實踐，在保障患者用藥安全、有效等多方面可以發(fā)揮重要作用[2]。本案例介紹臨床藥師參與1例Ⅳ度骨髓抑制患者的救治過程，結合藥物相關基因多態(tài)性檢測結果及解讀，提出合理化建議，為臨床安全用藥獻言獻策。

1 病例資料

患者，女，64歲，體重77kg，身高158cm，身體狀況KPS評分90分，2017年3月因臍部腫物并流液就診，行腹盆增強CT示：①臍部囊性占位性病變，考慮臍尿管囊腫合并感染；②肝臟多發(fā)囊腫；③盆腔左側附件區(qū)占位性病變，考慮卵巢畸胎瘤可能；④右下腹腔內(nèi)及雙側腹股溝淋巴結腫大。行臍部腫物活檢，病理結果示：(臍部)臍尿管低分化腺癌。免疫組化：CK7(＋)、CK8/18(+)、CK20(-)、CK5/6(-)、P63(-)、P63(-)、Ki-67 陽性率約80%，特殊染色: PAS(+)。2017年4月14日行卵巢及其附件切除術及淋巴結清掃術，病理結果：(腹腔)漿液性乳頭狀癌(高級別)，腫瘤累及臍部、大網(wǎng)膜、右側輸卵管傘端，左側腹股溝淋巴結(2/5)、右側腹股溝淋巴結(2/3)內(nèi)轉(zhuǎn)移，輸卵管斷端、直腸臍尿管韌帶、右側下腹部淋巴結及左側髂外淋巴結未查見轉(zhuǎn)移，右側髂外淋巴結為脂肪組織，未查見癌?；颊呒韧行呐K供血不足、骨關節(jié)病病史，否認高血壓、糖尿病病史，否認家族遺傳病史，無藥物及食物過敏史，無煙酒嗜好及藥物依賴。入院診斷：臍尿管低分化腺癌。

2 診療經(jīng)過

患者經(jīng)血常規(guī)、肝腎功能等檢查，結果未見異常。經(jīng)專家討論并與其家屬協(xié)商，決定2017年5月11日給予患者TP方案化療，具體藥物劑量為：紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)270mg d1+順鉑 40mg d1～d3，同時應用帕洛諾司瓊預防嘔吐，應用地塞米松、苯海拉明、西咪替丁預防紫杉醇脂質(zhì)體可能導致的過敏反應。用藥過程順利，患者未出現(xiàn)明顯不適，化療結束后出院。5月20日患者復查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)1.02×109/L、中性粒細胞計數(shù)0.11×109/L、血小板110×109/L，其他指標未見明顯異常。患者存在Ⅳ度骨髓抑制，立即應用重組人粒細胞集落刺激因子(瑞白)200μg ih qd。2日后患者復查血常規(guī)，各項指標未見明顯變化。繼續(xù)給予患者重組人粒細胞集落刺激因子(瑞白)300μg ih qd。5月23日患者出現(xiàn)體溫升高、骨痛、乏力等癥狀，立即入院接受治療?；颊邞妙^孢哌酮舒巴坦預防感染，重組人粒細胞集落刺激因子升高白細胞，次日復查血常規(guī)，各項指標均正常，其中白細胞計數(shù)11.06×109/L、中性粒細胞計數(shù)6.93×109/L、血小板131×109/L。

臨床藥師全程參與患者救治過程，并對其進行相關藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測。結果提示：ABCB1 2677G＞T 存在GT雜合突變，3435C＞T為CT雜合突變?；谏鲜龌驒z測結果，臨床藥師認為該患者使用紫杉醇治療的血液毒性和神經(jīng)毒性較高，但療效一般，建議降低紫杉醇脂質(zhì)體劑量或換用其他藥物治療。經(jīng)多位專家討論，且與患者家屬協(xié)商，為了保障患者用藥安全，修改治療方案為：環(huán)磷酰胺(1.0g d1)+順鉑(40mg d1～d3)，每3周重復?；颊邞蒙鲜龇桨钢委?周期，未再出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，耐受良好。2、4、6周期治療后復查CT，療效評價為穩(wěn)定。

3 討論

3.1骨髓抑制相關性分析患者出現(xiàn)嚴重骨髓抑制之前應用的藥物主要為：紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑、帕洛諾司瓊、地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等。查閱相關文獻與藥品說明書，紫杉醇脂質(zhì)體主要劑量限制性毒性為骨髓抑制，一般發(fā)生在用藥后8～10日，其中嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率為47%。順鉑對骨髓的抑制作用一般較輕，發(fā)生率與應用劑量有關。順鉑每周期劑量≤100mg/m2，其所致骨髓抑制的發(fā)生率為10%～20%。其他藥物未見致骨髓抑制報道。

患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制與使用紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑在時間上存在明顯的相關性，且屬于藥物已知的不良反應之一。同時聯(lián)合應用抗腫瘤藥物可使骨髓抑制作用疊加[3]，根據(jù)國家藥物不良反應相關性評價標準，該不良反應發(fā)生可能與紫杉醇脂質(zhì)體和/或順鉑的使用有關。但從發(fā)生概率來看，骨髓抑制與應用紫杉醇脂質(zhì)體可能性更大?？紤]兩種藥物引起骨髓抑制的概率及患者經(jīng)濟負擔，臨床藥師建議對患者進行紫杉醇不良反應相關基因多態(tài)性檢測。

3.2基因多態(tài)性對化療藥物安全性的影響紫杉醇進入腫瘤細胞后可由ABCB1泵出細胞，降低細胞內(nèi)有效藥物濃度[4]。ABCB1的轉(zhuǎn)運能力直接影響紫杉醇類藥物的治療效果和毒副作用。已發(fā)現(xiàn)的ABCB1基因多態(tài)性包括ABCB1 G2677T/A和C3435T。周宏灝等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1 G2677T/A與紫杉醇的療效有關；如果ABCB1存在突變，則其轉(zhuǎn)運能力下降，會使紫杉醇在腫瘤細胞內(nèi)蓄積，從而達到良好的治療效果。ABCB1 C3435T與紫杉醇毒副作用有關，如果其存在突變，會使細胞的外泵功能下降，使周圍神經(jīng)毒性增加；在白細胞中，會使白細胞計數(shù)減少更明顯。Tran等[6]報道，3435TT、CT以及CC型患者使用紫杉醇類藥物Ⅲ度中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為100%、77.3%和54.5%，差異有統(tǒng)計學意義。Henrik Green等[7]就ABCB1 G2677T/A野生型和雜合型(G/G和G/T)與純合突變(T/T和T/A)卵巢癌患者對紫杉醇反應應答情況進行對比研究，結果表明，T/T和T/A型對紫杉醇反應應答明顯優(yōu)于G/G和G/T型。

基于以上研究結果，對紫杉醇脂質(zhì)體基因檢測結果解讀：①該患者使用紫杉醇治療的血液毒性和神經(jīng)毒性高于野生型患者；②患者對紫杉醇有中等抵抗風險，應根據(jù)病情及時調(diào)整化療方案。綜合以上證據(jù)，該患者發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制很可能與紫杉醇脂質(zhì)體有關。臨床藥師建議：該患者降低紫杉醇脂質(zhì)體劑量或換用其他類藥物(如環(huán)磷酰胺、吉西他濱)。臨床藥師與醫(yī)護人員一道全程密切監(jiān)護患者身體狀況及骨髓功能，保障患者順利完成治療計劃。

4 治療體會

患者年齡、身體狀況、基因多態(tài)性等因素均是發(fā)生骨髓抑制的重要影響因素。本例患者發(fā)生Ⅳ骨髓抑制后，臨床藥師查閱相關文獻，在第一時間建議醫(yī)師對該患者進行紫杉醇不良反應相關基因多態(tài)性檢測，并對結果進行準確解讀，對患者治療方案提出修改建議，保障了患者后續(xù)治療計劃地順利執(zhí)行。

為了保障腫瘤患者藥物治療的安全、有效，建議在患者接受抗腫瘤藥物治療之前，主管醫(yī)師及藥師綜合評估患者腫瘤分期、機體功能狀況等，制定個體化治療方案。有條件的醫(yī)療單位宜進行藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體及藥物靶標等基因多態(tài)性檢測，以提高療效，降低或避免嚴重不良反應發(fā)生的風險。