DPP-4抑制劑西格列汀主要中國證據(jù)盤點

楊文英

中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029

隨著中國經(jīng)濟的發(fā)展、人口老齡化與生活方式的改變，糖尿病的患病率逐年增長，2010年和2013年我國糖尿病調(diào)查顯示，18歲及以上人群2型糖尿病患病率為9.7%～10.4%，男性高于女性[1,2]。與之對應(yīng)的是，我國糖尿病糖尿病患病知曉率僅為36.5%，其中僅有32.2%的患者接受糖尿病治療，在接受治療的患者中，只有49.2%的糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)[3]。中國糖尿病治療領(lǐng)域面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，在眾多的治療措施中，能夠長久、穩(wěn)定地控制血糖達(dá)標(biāo)的藥物或方案才能給患者帶來最大受益。

在目前指南推薦的口服降糖藥物中，二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑可通過減少胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的滅活，使活性腸促胰素水平升高，進(jìn)而降低血糖。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀作為最早獲批上市的DPP-4抑制劑具有獨特優(yōu)勢，可改善胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并且不增加低血糖發(fā)生和體重增加的風(fēng)險。無論是飲食、運動控制不佳的基礎(chǔ)上單藥治療，或是與二甲雙胍、磺脲類藥物、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物或胰島素聯(lián)合應(yīng)用，西格列汀均能持續(xù)有效地降低糖化血紅蛋白、空腹和餐后血糖。

1 西格列汀單藥治療2型糖尿病的中國證據(jù)

中國2型糖尿病防治指南指出，DPP-4抑制劑的降糖療效(減去安慰劑效應(yīng)后)可降低(hemoglobin A1c，HbA1c)0.4%～0.9%[2]。在我國2型糖尿病患者中的臨床研究結(jié)果顯示，西格列汀可安全有效地降低新診斷2型糖尿病患者HbA1c水平及7個時點(三餐前后、睡前)血糖[4]；先前飲食和運動控制療效不佳的中國患者，在使用西格列汀單藥治療后，能夠有效控制血糖，顯著降低HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2h-postprandial plasma glucose，2hPPG)水平(P均＜0.001)，且耐受性好[5]。此外，西格列汀用于治療老年2型糖尿病，同樣臨床效果顯著、依從性好、不良反應(yīng)少[6]。

國內(nèi)研究[7]比較了新診斷2型糖尿病患者分別應(yīng)用西格列汀與阿卡波糖的臨床療效。12周后，兩組HbA1c、FPG、2hPPG及體重均明顯減低，但西格列汀組顯著優(yōu)于阿卡波糖組，分別為(7.15±0.42)% vs(7.48±0.05)%、(6.73±0.48)mmol/L vs (7.88±0.67)mmol/L、(8.14±0.18)mmol/L vs (8.44±0.69)mmol/L，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。薈萃分析[8]顯示，西格列汀與二甲雙胍療效、降低體重、改善患者β細(xì)胞功能等作用相當(dāng)，而且能更好地減少血糖波動。

1 西格列汀聯(lián)合其他口服降糖藥治療2型糖尿病的中國證據(jù)

2.1 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可有效改善先前治療血糖控制不佳患者的血糖。一項納入744例中國2型糖尿病患者的研究[9]顯示，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療具有最強的降糖效果，且呈劑量依賴作用，西格列汀50mg bid聯(lián)合二甲雙胍850mg bid可使基線HbA1c水平降低1.83%，且HbA1c達(dá)標(biāo)率最高。兩藥聯(lián)合導(dǎo)致的總體低血糖發(fā)生率雖有增加，但均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，且所有西格列汀用藥組(包括聯(lián)合治療)體重改變較小，優(yōu)于二甲雙胍用藥組。

二甲雙胍單藥治療效果不佳的患者，加用西格列汀后可有效改善血糖控制。在中國2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究[10]顯示，加用西格列汀100mg qd治療24周，與安慰劑組相比，西格列汀組HbA1c降低0.9%，空腹血糖平均降低1.2mmol/L，餐后2h血糖降低1.9mmol/L；西格列汀組達(dá)到HbA1c＜7.0%及＜6.5%目標(biāo)的患者比例顯著增高，分別是安慰劑組的6.2倍及6倍；兩組總的不良反應(yīng)和低血糖發(fā)生率相當(dāng)；西格列汀組體重略有增加，安慰劑組無改變，兩組體重相差0.5kg。

薈萃分析[11]顯示，在二甲雙胍單藥治療效果不佳的患者，加用西格列汀與加用磺脲類藥物療效相當(dāng)，但西格列汀組低血糖風(fēng)險更低，且體重顯著降低(均P＜0.00001)。

2.2 西格列汀聯(lián)合磺脲類藥物 先前磺脲類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍治療療效不佳的患者，加用西格列汀后顯著改善血糖控制。西格列汀降低HbA1c，F(xiàn)PG和2hPPG均顯著超過安慰劑(治療間差異：-0.61%、-16.8mg/dL vs -32.9mg/dL，均P＜0.001)，且西格列汀具有良好的安全性，兩個治療組中不良事件和藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率相當(dāng)[12]。

2.3 西格列汀聯(lián)合阿卡波糖 國內(nèi)一項6個月隨訪研究[13]，采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoringsystem，CGMs)觀察應(yīng)用阿卡波糖片餐的血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合服用西格列汀后血糖控制情況，結(jié)果顯示，聯(lián)合服用西格列汀治療后平均血糖水平、平均血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動幅度、胰島素曲線下面積(AUCIns0～180)均降低，GLP-1曲線下面積(AUCGLP-10～180)升高。提示聯(lián)合服用阿卡波糖和西格列汀可降低血糖波動幅度，改善餐后胰島素分泌時相，減少餐后胰島素分泌量。

2.4 以西格列汀+二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)和三聯(lián)治療方案 中國臨床試驗Strategy研究[14]是中國2型糖尿病領(lǐng)域迄今為止規(guī)模最大，研究中心覆蓋最廣的Ⅳ期隨機對照研究，歷時近4年，在全國237家研究中心入選了5535例2型糖尿病患者，評估了西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的臨床療效。結(jié)果顯示，在二聯(lián)藥物階段患者HbA1c可降低0.85%，低血糖發(fā)生率僅1.2%；治療20周后，對此二聯(lián)藥物治療不達(dá)標(biāo)的2202名患者隨機加用第3種口服降糖藥(格列美脲、格列齊特、瑞格列奈或阿卡波糖)治療24周。結(jié)果顯示，以西格列汀聯(lián)合二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)和三聯(lián)口服藥治療方案在中國2型糖尿病患者治療中兼具有效性和安全性。這種方案在老年糖尿病患者中顯示出了同樣的有效性和安全性。Strategy老年亞組分析[15]結(jié)果顯示，接受以二甲雙胍/西格列汀為基礎(chǔ)的二聯(lián)及三聯(lián)治療的患者，血糖顯著降低，耐受性好，低血糖事件及藥物相關(guān)AEs發(fā)生率均較低。

2 西格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的中國證據(jù)

一系列隨機對照研究結(jié)果顯示，與單用胰島素相比，西格列汀聯(lián)合胰島素治療可有效控制患者的血糖，顯著減少低血糖事件的發(fā)生[16]，改善血糖波動[17,18]和患者的胰島β細(xì)胞功能[16-18]。

對于胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用二甲雙胍治療血糖控制不佳的患者，與安慰劑組相比，西格列汀組HbA1c水平顯著降低(-0.7% vs -0.3%，P＜0.001)，2hPPG較安慰劑組顯著降低1.5mmol/L(P＜0.001)[19]。西格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的研究結(jié)果顯示，在聯(lián)合西格列汀后可有效控制血糖，HbA1c和2hPPG可分別降低0.3%和1.5mmol/L，同時不增加體重，并可減少低血糖事件，在同等HbA1c達(dá)標(biāo)率下，較瑞格列奈所用的胰島素劑量更少[20]。隨機對照研究結(jié)果顯示，口服降糖藥物治療療效不佳的患者使用西格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療較單用門冬胰島素30可顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率，減少體重、血糖波動及低血糖風(fēng)險[21]。最新的一項臨床試驗結(jié)果顯示，2型糖尿病患者應(yīng)用預(yù)混胰島素聯(lián)合西格列汀口服治療，24周內(nèi)胰島素劑量保持穩(wěn)定，癥狀性低血糖風(fēng)險較安慰劑組稍有增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義，具有安全性及有效性[22]。

西格列汀在國內(nèi)多個研究中積累了較為充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證實無論新發(fā)糖尿病或藥物控制不佳的2型糖尿病患者，西格列汀與胰島素聯(lián)合治療均能夠更加有效地降低血糖，改善β細(xì)胞功能，減少血糖波動，節(jié)省胰島素用量[17,18,21,23,24]。故而，隨著相關(guān)臨床試驗的成熟，DPP-4抑制劑聯(lián)合胰島素(合用或不合用二甲雙胍)將成為一種理想的長期治療方案。

3 西格列汀的其他中國證據(jù)

(1)保護β細(xì)胞功能：隨機對照研究結(jié)果顯示，西格列汀聯(lián)合胰島素較胰島素單用可更好地維持成人隱匿性自身免疫糖尿病患者的β細(xì)胞功能[25]。最近的一項薈萃分析檢索了Medline(PubMed)、Embase(Ovid)、CENTER(Cochrane Library)數(shù)據(jù)庫，納入八項相關(guān)的隨機對照研究，分析結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑相比磺脲類藥物對于長期的血糖管理具有更好的持久性，表明DPP-4抑制劑相比磺脲類藥物更能保護胰島β細(xì)胞功能[26]。共納入22例隨機對照試驗和13987例受試者的薈萃分析結(jié)果提示，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病，在控制血糖水平、改善胰島β細(xì)胞功能方面效果優(yōu)于二甲雙胍單獨應(yīng)用[27]。

(2)心血管獲益方面：鑒于心血管疾病已成為嚴(yán)重威脅糖尿病患者健康的危險因素，故而在注重降糖療效的同時，心血管疾病及微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展也應(yīng)引起格外關(guān)注。血糖波動與2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化的進(jìn)展相關(guān)，并且比持續(xù)高血糖更有害于動脈粥樣硬化的發(fā)展。動物實驗結(jié)果顯示，西格列汀較二甲雙胍可更好地改善高碳水化合物飲食的2型糖尿病大鼠模型的餐后2h血糖[21]；可通過減少甘油利用率從而抑制高脂飲食肥胖大鼠的糖異生作用和肝糖輸出減少[28]。同時，可依賴GLP-1起到保護高血壓大鼠內(nèi)皮功能的作用[29]。現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，西格列汀具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)積聚等作用，可為糖尿病患者的血壓和血脂等方面帶來益處，在有效降糖的基礎(chǔ)上具有良好的心血管益處，給患者提供更大的保障[25,30]。

(3)微血管病變方面：糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管病變之一。在一項為期半年的針對糖尿病腎病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，西格列汀可有效降低糖尿病腎病患者的尿微量白蛋白及尿微量白蛋白與肌酐比值[31]，提示西格列汀在良好控制血糖的同時，具有延緩早期糖尿病腎病患者病情進(jìn)展的益處。

(4)非酒精性脂肪肝方面：2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的病理之間存在復(fù)雜的相互作用。分析了動物實驗和人類臨床研究數(shù)據(jù)的綜述指出，GLP-1類似物和DPP-4抑制劑在控制血糖的同時可以降低肝臟甘油三酯的含量，改善肝臟脂肪變性[32]。近期的一項臨床試驗研究顯示，二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病聯(lián)用西格列汀可顯著降低MR成像估計質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(magnetic resonance imaging-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)、內(nèi)臟脂肪含量及體重，提示二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療在改善血糖的同時有改善非酒精性脂肪肝的作用[33]。

(5)安全性方面：糖尿病患者在進(jìn)行降糖治療時，需要考慮到藥物使用的不良反應(yīng)及風(fēng)險。已有多中心臨床試驗證實，以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑，不良反應(yīng)較少，無明顯胃腸道及其他系統(tǒng)不良反應(yīng)，具有良好耐受性，相比磺脲類和噻唑烷二酮類不良反應(yīng)發(fā)生率低，出現(xiàn)低血糖也少，依從性較好。在老年患者中西格列汀聯(lián)合地特胰島素較瑞格列奈聯(lián)合相比，空腹C肽水平顯著升高，提示胰島細(xì)胞功能較前改善，且同樣可減少胰島素用量，低血糖發(fā)生比例也較低[34]。另外，西格列汀可以安全應(yīng)用于肝、腎功能不全的患者。薈萃分析顯示，中重度腎功能不全的患者使用西格列汀治療安全有效[24]。

4 小結(jié)

綜上所述，作為2型糖尿病的治療藥物，西格列汀已成為中國2型糖尿病防治指南推薦的二聯(lián)治療藥物，并且已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保目錄和基本藥物目錄。西格列汀在我國的大量臨床證據(jù)顯示，無論是單藥、和其他口服降糖藥物聯(lián)用或與胰島素聯(lián)用，均可持久穩(wěn)定降糖，且總體安全性及耐受性良好。除此之外，西格列汀在心血管保護、微血管并發(fā)癥改善等方面具有一定優(yōu)勢?；贒PP-4抑制劑獨特的機制和可靠的安全性，隨著認(rèn)識的不斷深入，西格列汀必將給中國患者帶來更多益處。