中藥鎮(zhèn)痛機(jī)理研究概述

陸 怡 朱元章 朱國福 潘穎宜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，201203)

中藥鎮(zhèn)痛機(jī)理研究概述

陸 怡 朱元章 朱國福 潘穎宜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，201203)

目的：對中藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理研究進(jìn)行綜述。方法：查閱近5年的國內(nèi)外文獻(xiàn)，對中藥在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)β-內(nèi)啡肽(β-EP)、5-羥色胺(5-HT)、前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)等的作用進(jìn)行歸納、分析、總結(jié)。結(jié)果：通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的途徑主要包括增加阿片肽類的含量、抑制第二信使神經(jīng)遞質(zhì)NO的釋放、降低腦組織中PGE2的含量以及提高中樞5-HT的含量等；通過外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的途徑主要包括減少外周致痛物質(zhì)、減輕局部致痛物質(zhì)的堆積、增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放以及調(diào)節(jié)原癌基因(c-fos)等。結(jié)論：應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對中藥鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究，為鎮(zhèn)痛中藥的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

中藥；鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛機(jī)理；綜述

痛癥是人類最早感受和認(rèn)識的疾患，《說文解字》曰：“痛，病也”。機(jī)體在接受內(nèi)、外環(huán)境刺激后，致痛物質(zhì)從組織中產(chǎn)生并釋放，疼痛感受器致敏，痛覺信息傳導(dǎo)，感覺中樞感知，最終進(jìn)入意識階段，便導(dǎo)致了疼痛[1]。其中致痛物質(zhì)包括緩激肽、組胺、5-HT與前列腺素等，在收到各種刺激時(shí)能興奮傷害感受器或使其致敏。目前，臨床上多用西藥治療各種疼痛，大致可分為包括杜冷丁、嗎啡等的阿片類藥物和包括阿司匹林、吲哚美辛等的非阿片類藥物，由于前者的成癮作用和耐受作用，臨床使用常常受到限制；而后者對于重度疼痛的效果不佳，僅限于治療輕度疼痛[2]。

中藥治療疼痛已有千年的歷史，南北朝時(shí)期的《雷公炮炙論》就有記載“心痛欲死，速覓延胡”[3]；明代李時(shí)珍的《本草綱目》也有記載“延胡索，能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛”[4]；《本草綱目》還記錄胡桃有“治腰腳重痛”“心腹疝痛”“小腸氣痛”等作用。此外，張仲景用附子來治療歷節(jié)、胸痹急癥、心痛、腹痛、頭痛(外用)、脅腹疼痛等[5]?，F(xiàn)代研究表明，延胡索中的延胡索乙素具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，甲素與丑素的鎮(zhèn)痛作用也較為明顯[6]；羌活注射液有鎮(zhèn)痛及解熱作用，羌活揮發(fā)油亦有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用[7]；附子[8]和川烏[9]中的提取物也均有鎮(zhèn)痛作用。近年來，隨著研究的逐步深入，對中藥鎮(zhèn)痛機(jī)制的探索，已成為當(dāng)今中藥現(xiàn)代研究的熱點(diǎn)之一。本文將從中藥鎮(zhèn)痛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，包括位于椎管內(nèi)的脊髓和位于顱腔內(nèi)的腦，是反射活動(dòng)的中心部位。中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠接受全身各處的傳入信息，經(jīng)它整合、加工后，成為協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)性傳出，或者儲存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，成為學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要包括增加阿片肽類的含量、抑制第二信使神經(jīng)遞質(zhì)NO的釋放、降低腦組織中PGE2的含量、提高中樞5-HT的含量等。

1.1 增加阿片肽類的含量 內(nèi)源性阿片肽包括β-EP、腦啡肽及強(qiáng)啡肽，在調(diào)節(jié)疼痛方面起著十分重要的作用，廣泛分布于下丘腦、大腦和脊髓中，通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺沖動(dòng)的突觸傳遞，激動(dòng)阿片受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[10]。β-EP是人體產(chǎn)生的一類具有類似嗎啡作用的內(nèi)源性肽類物質(zhì)，是機(jī)體抗痛系統(tǒng)的重要組成部分，張海波[11]等在研究中發(fā)現(xiàn)中藥止痛Ⅰ號的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與興奮中樞性β-EP能受體、提升腦和脊髓中抗傷害性感受遞質(zhì)β-EP含量有關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在大鼠腦和脊髓組織中，治療組的β-EP含量均高于對照組。趙永烈[12]等在研究芎芷地龍湯對偏頭痛模型動(dòng)物血液和腦干中β-EP、CGRP的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，給藥組動(dòng)物腦組織中的β-EP含量升高，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示芎芷地龍湯可以上調(diào)由硝酸甘油誘導(dǎo)的β-EP異常減少的水平。馮麗娟[13]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，退熱止痛散有良好的鎮(zhèn)痛作用，各試驗(yàn)藥物組小鼠下丘腦中β-EP的含量與對照組相比均有增加，提示藥物作用于中樞，使中樞鎮(zhèn)痛遞質(zhì)β-EP的含量升高，從而達(dá)到中樞鎮(zhèn)痛的作用。由于阿片肽類是公認(rèn)的鎮(zhèn)痛物質(zhì)，對β-EP的研究也是探索中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制必不可少的一部分。

1.2 抑制第二信使神經(jīng)遞質(zhì)NO的釋放 NO是一種非經(jīng)典的新型遞質(zhì)和信息傳遞分子，其發(fā)揮作用的機(jī)制之一是提高靶細(xì)胞的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平，即NO-cGMP途徑，是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種重要的信息物質(zhì)[14]。Liu M[15]等在研究雞矢藤的環(huán)烯醚萜苷類成分的鎮(zhèn)痛作用時(shí)測定了脊髓中一氧化氮酶(NOS)的活性和NO的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雞矢藤的環(huán)烯醚萜苷類成分可顯著降低脊髓中NOS的活性，從而降低NO的含量。NO在脊髓、外周及脊髓上的3個(gè)不同水平參與痛覺調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)[16]，給予NOS和環(huán)磷鳥苷的抑制劑都能夠明顯抑制蛇毒的鎮(zhèn)痛作用，提示NO/cGMP參與蛇毒的鎮(zhèn)痛機(jī)制。王希斌[17]的實(shí)驗(yàn)證明，側(cè)腦室注射兩面針中木脂素化合物結(jié)晶-8可以明顯降低腦組織中的NO的濃度，抑制Wistar大鼠中樞NO的生成或釋放，達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛作用。NO作為一種當(dāng)今研究越來越熱的信息遞質(zhì)，其含量的升降也能說明痛覺的調(diào)控。

1.3 降低腦組織中前列腺素E2(PGE2)的含量 PGE2是一種非常重要的細(xì)胞生長因子和調(diào)節(jié)因子，是花生四烯酸環(huán)氧合酶的代謝產(chǎn)物，是非常重要的疼痛遞質(zhì)之一。近年來對PGE2在中樞的鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究也逐漸明確[18]。宋小平[19]等研究表明，映山紅總黃酮(Total Flavone of Rhododendron，TFR)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制之一是降低小鼠腦組織PGE2含量。李劍勇[20]等也在研究中發(fā)現(xiàn)，炎消熱清(Aspirin Eugenol Ester，AEE)可降低由熱刺激所致的小鼠疼痛模型腦組織中PGE2的含量，且隨劑量的增加，效果更明顯，提示AEE可抑制腦中PGE2合成與釋放。王希斌[17]也在實(shí)驗(yàn)中得出了抑制中樞PGE2的合成和釋放是兩面針中木脂素化合物結(jié)晶-8發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)理之一的結(jié)論。PGE2作為一個(gè)鎮(zhèn)痛機(jī)制研究的指標(biāo)在外周的作用已明確，近年來，越來越多的研究已偏向腦組織中PGE2的含量變化。

1.4 提高5-HT的含量 5-HT是內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的重要組成部分，存在于中樞及外周的5-HT能神經(jīng)元，作用部位不同，發(fā)揮的作用亦不同。其在中樞起的是鎮(zhèn)痛作用，可直達(dá)脊髓后角，抑制傷害性信息的傳入[21]。李娜[22]等發(fā)現(xiàn)元胡止痛膠囊(由延胡索、徐長卿、白芷等組成)具有明顯鎮(zhèn)痛作用，可以使青霉素G鉀致三叉神經(jīng)性頭痛模型大鼠腦內(nèi)的5-HT含量升高，且可以改善血瘀癥模型動(dòng)物的血液流變學(xué)；吳遠(yuǎn)[23]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，四妙君逸軟膏能抑制醋酸致痛模型小鼠的扭體反應(yīng)的可能鎮(zhèn)痛機(jī)制之一與增加大腦皮質(zhì)中5-HT受體表達(dá)數(shù)量有關(guān)。賈英杰[24]等也發(fā)現(xiàn)化堅(jiān)拔毒膜對內(nèi)臟疼痛模型大鼠有明顯的鎮(zhèn)痛作用，能明顯提高大鼠腦內(nèi)5-HT含量，降低去甲腎上腺素(NE)的含量，而對多巴胺(Dopamine，DA)影響不大。王希斌[17]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射兩面針中木脂素化合物結(jié)晶-8能顯著提高甲醛致痛Wistar大鼠模型中的5-HT含量。5-HT含量的提高，可以抑制腦血管的異常收縮或擴(kuò)張，改變血液流變學(xué)，達(dá)到緩解疼痛的效果。

1.5 其他 除了通過以上4個(gè)途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用外，通過阻斷DA受體，抑制中樞FOS(原癌基因c-fos的表達(dá)產(chǎn)物)的表達(dá)也是鎮(zhèn)痛的機(jī)制之一。中樞DA系統(tǒng)參與調(diào)控痛覺的作用已得到肯定，但在不同的中樞部位或核團(tuán)，不同DA受體亞型介導(dǎo)的痛覺調(diào)控的作用可能不同[25-26]。在李劍勇[18]等的實(shí)驗(yàn)中，通過給予小鼠氟哌啶醇(DA受體特異性阻斷劑)和AEE與氟哌啶醇的聯(lián)合用藥，得到小鼠痛閾值的明顯提高，聯(lián)合用藥組尤為顯著，說明AEE的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與DA受體的阻斷相關(guān)。而c-fos基因則參與調(diào)解細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞過程，其在中樞的表達(dá)則與痛覺調(diào)控密切相關(guān)[27]。王希斌[28]在其實(shí)驗(yàn)中研究了結(jié)晶-8對甲醛致痛大鼠模型請說明是哪類動(dòng)物模型腦組織中c-fos的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)晶-8能明顯發(fā)現(xiàn)下調(diào)FOS在中樞的表達(dá)，闡述了其可能的鎮(zhèn)痛機(jī)制。

2 外周作用

外周神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)系統(tǒng)的外周部分，包括除了腦和脊髓之外的神經(jīng)部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)既能通過其獲得全身器官活動(dòng)的信息，又可以發(fā)出信息到全身各器官來調(diào)節(jié)其活動(dòng)。其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要包括減少外周致痛物質(zhì)的分泌、減輕局部致痛物質(zhì)的堆積、增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放以及調(diào)節(jié)c-fos基因等。

2.1 減少外周致痛物質(zhì)的分泌 某些中藥可通過減少NO、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子類物質(zhì)(包括白介素(Interleukin,IL)類和腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)類及前列腺素等外周致痛物質(zhì)的生成，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。趙雪梅[29]等在研究白屈菜復(fù)方鎮(zhèn)痛抗炎作用時(shí)發(fā)現(xiàn)白屈菜復(fù)方高濃度組小鼠血清中的NO和丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量明顯低于生理鹽水組，說明白屈菜復(fù)方對小鼠具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。Li JC[30]等在研究頭風(fēng)痛丸治療偏頭痛時(shí)發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與血清中NO含量的減少有關(guān)。何凱[31]等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方馬錢子凝膠可明顯抑制大鼠血清中IL-6的表達(dá)水平，對于治療軟組織炎癥疼痛損傷、對IL-6的抑制和減輕疼痛的作用，明顯優(yōu)于對照組，提示復(fù)方馬錢子凝膠外敷，治療疼痛方面具有很好鎮(zhèn)痛效果。胡榮[32]的研究發(fā)現(xiàn)白芷中的歐前胡素能降低傷害性疼痛SD大鼠模型血清中去甲腎上腺素、DA、5-HT的含量，提示其可能的鎮(zhèn)痛作用與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。李艷華[33]也發(fā)現(xiàn)四妙君逸軟膏能明顯降低肛腸病術(shù)后疼痛模型大鼠血清TNF-α、IL-6的含量、升高IL-10的含量，這可能是其調(diào)節(jié)疼痛因子、治療肛腸病術(shù)后疼痛的作用機(jī)理之一。吳遠(yuǎn)[23]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)四妙君逸軟膏能明顯抑制醋酸致痛模型小鼠的扭體次數(shù)，王洋[34]的實(shí)驗(yàn)表明中藥止痛貼對癌痛小鼠模型具有鎮(zhèn)痛作用，而這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都與抑制血清中PGE2的釋放有關(guān)。減少這些外周致痛物質(zhì)的分泌達(dá)到鎮(zhèn)痛效果是最重要的外周鎮(zhèn)痛機(jī)制之一，也是目前研究最多的熱點(diǎn)之一。

2.2 減輕局部致痛物質(zhì)的堆積 中藥的外周鎮(zhèn)痛機(jī)制除了減少外周致痛物質(zhì)之外，還可通過降低血液黏度、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等途徑來實(shí)現(xiàn)。由血竭、三七、乳香、川烏及紅花等8味中藥組成的骨痛靈軟膏，有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其作用機(jī)制之一是降低了急性血瘀模型大鼠的血漿黏度[35]。而筋絡(luò)寧口服液則能顯著降低大鼠毛細(xì)血管的通透性[36]。李娜[22]等實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)元胡止痛膠囊的鎮(zhèn)痛機(jī)制與改善血液循環(huán)有關(guān)，在大鼠皮下注射腎上腺素及在冰水中游泳造成急性血瘀癥模型中，元胡止痛膠囊均可明顯降低血瘀癥模型大鼠全血黏度。王開富[37]等在九味頭痛片鎮(zhèn)痛效果及機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)九味頭痛片治療后，大鼠腦血流量得到明顯改善，全血低切、高切還原黏度均顯著下降，提示該藥物對偏頭痛的鎮(zhèn)痛作用可能因其能夠降低血液黏度，改善腦血流，促進(jìn)腦血液循環(huán)所致。

2.3 增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放 阿片肽類作為內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，其鎮(zhèn)痛作用主要體現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上，但目前已有研究證實(shí)在外周受損組織中，含有大量的阿片肽類鎮(zhèn)痛物質(zhì)，主要包括β-EP和腦啡肽。通過增加這些外周內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，也可作為達(dá)到鎮(zhèn)痛的一條有效途徑。李金學(xué)[38]等的研究表明，痹痛消治療頸痛時(shí)，治療組的血漿亮氨酸腦啡肽(Leu-Enkephalin，LEK)含量明顯升高，鎮(zhèn)痛效果良好。王洋[34]在研究中藥止痛貼鎮(zhèn)痛藥效及作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)中得到中藥止痛貼組β-EP含量與模型組比較明顯增加，中藥止痛貼組β-EP含量高于扶他林組，低于嗎啡組，提示中藥止痛貼鎮(zhèn)痛作用機(jī)理可能與刺激外周血中β-EP的產(chǎn)生有關(guān)。雷潔瑩[39]在中藥灌腸結(jié)合調(diào)情志治療子宮附件炎性慢性盆腔痛的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，治療后各組患者血漿β-EP水平均有上升，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明其鎮(zhèn)痛作用可能與增加外周內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)β-EP有關(guān)。近年來，對阿片肽類的研究已漸漸從中樞轉(zhuǎn)移至外周，結(jié)果顯示，其在外周的鎮(zhèn)痛作用也不容小視，而β-EP和腦啡肽對外周鎮(zhèn)痛機(jī)制的貢獻(xiàn)正受到人們的重視。

2.4 調(diào)節(jié)外周c-fos基因 FOS是原癌基因c-fos的表達(dá)產(chǎn)物，是疼痛在分子水平的標(biāo)志，其具有自調(diào)作用，即c-fos誘導(dǎo)后合成的FOS蛋白可抑制進(jìn)一步的c-fos轉(zhuǎn)錄。復(fù)方天麻制劑及由白芷、川芎4∶1組成的都梁丸提取物均能抑制疼痛模型大鼠包括心臟、皮膚等在內(nèi)的外周組織FOS的表達(dá)，以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[40-41]。王學(xué)勇[42]等的研究也發(fā)現(xiàn)金鐵鎖總皂苷具有良好的鎮(zhèn)痛效果，其鎮(zhèn)痛作用可能與抑制中樞和外周神經(jīng)c-fos基因的表達(dá)有關(guān)，具體體現(xiàn)在能明顯抑制花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)大鼠炎性疼痛中樞及外周組織中c-fos基因的表達(dá)。

3 討論

到目前為止，對中藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理的研究已經(jīng)取得了一定的成就，在此基礎(chǔ)上，對鎮(zhèn)痛中藥的研究已從“器官—組織”水平，逐漸發(fā)展到細(xì)胞、分子水平，逐漸呈現(xiàn)出涉及藥物品種更多、范圍更廣、水平比以往更高的局面。但是，與化學(xué)藥相比，還存在一定的局限性。首先由于中藥的成分復(fù)雜，不宜做成注射劑以迅速起效，而口服給藥的吸收過程又較長；其次中藥應(yīng)用于疼痛治療不良反應(yīng)較小，相對應(yīng)的鎮(zhèn)痛的作用也比較弱[42-45]，尤其對于癌癥晚期的疼痛更是難以消除?，F(xiàn)階段，對于中藥鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究發(fā)展比較緩慢，如何綜合考慮各方面的因素，尋找一種低毒高效的理想鎮(zhèn)痛中藥仍是一個(gè)長久的課題。

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(2014-07-07收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Research on Analgesia Mechanism of Traditional Chinese Medicine

Lu Yi,Zhu Yuanzhang,Zhu Guofu,Pan Yingyi

(ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Objective: To review the analgesic mechanism of Chinese medicine.Methods: The regulation of beta-endorphin(β-EP),5-hydroxytryptamine (5-HT),prostaglandin2(PGE2),nitric oxide (NO) and so on in central nervous system and peripheral nervous system were analyzed and concluded based on the recent five years’ studies from home and abroad.Results: Analgesic effect played through the central nervous system was effected by increasing the content of endogenous analgesic substances like opioid peptide,cutting down the second messenger of neurotransmitter like NO,reducing the content of PGE2in brain tissue and raising the content of the central 5-HT; analgesic effect played through the peripheral nervous system was effected by reducing the peripheral algogenic substance and inducing pain caused by the secretion of pain,inducing the accumulation of part algogenic substance,increasing the releasing peripheral endogenous analgesia material and adjusting the c-fos gene.Conclusion: Basic research should be conducted to do further study.

Chinese medicine; Analgesia; Znalgesic mechanism; Review

上海市教育委員會(huì)科研創(chuàng)新項(xiàng)目(編號：11YS77)

陸怡(1990―)，女，上海，碩士研究生，中藥及復(fù)方的藥效學(xué)研究，E-mail：liulixiyang@163.com

潘穎宜，女，碩士，副教授，E-mail：pyy16@126.com

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.039