SGLT-2抑制劑：1型糖尿病治療的希望，還是夢(mèng)想？

向琴，夏旋

三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系，湖北 宜昌 443002

既往認(rèn)為，中國(guó)是世界上1型糖尿病發(fā)病率最低的國(guó)家之一。1985-1994年期間DiaMond研究提示：中國(guó)兒童人群中1型糖尿病的發(fā)病率約為0.51/10萬人年。但是2018年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全年齡段發(fā)病率為0.93/10萬人年，15歲以下兒童發(fā)病率為1.90/10萬人年，15～29歲人群發(fā)病率為1.02/10萬人年，新診斷1型糖尿病患者中，≥20歲成人占比達(dá)65.3%。這提示過去20年，中國(guó)1型糖尿病的發(fā)病率顯著增加[1,2]。但是目前，1型糖尿病的藥物治療現(xiàn)狀不容樂觀，除了胰島素以外，其他藥物二甲雙胍、阿卡波糖等可以輔助胰島素治療，但限于兒童中的安全性數(shù)據(jù)有限和部分患者無法耐受，1型糖尿病采用“胰島素+口服藥”的治療模式并不廣泛[3]。近幾年來，治療2型糖尿病的新藥——鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(Sodium Glucose Co-Transporter 2 inhibitor，SGLT-2)抑制劑顯示出良好的治療1型糖尿病的證據(jù)[4]。本文從4個(gè)方面來講述其SGLT-2抑制劑治療1型糖尿病的前景或爭(zhēng)議。

1 SGLT-2抑制劑是不依賴于胰島素作用的降糖藥

1型糖尿病是胰島β細(xì)胞衰竭、胰島素缺乏為主要特點(diǎn)的糖尿病。因此，在選用降糖藥時(shí)，應(yīng)選用不依賴于胰島素、不干擾胰島素作用、不增加胰島素用量的聯(lián)用藥。現(xiàn)有1型糖尿病治療中，二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑聯(lián)用胰島素可能有助于減少胰島素(1型糖尿病防治指南)。但是限于二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑在兒童臨床證據(jù)較少，部分成年人不能耐受，這就繼續(xù)研發(fā)新型口服降糖藥來治療1型糖尿病。

SGLT-2一字肩是新型的治療2型糖尿病口服降糖藥，它不依賴于胰島素，通過選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT-2，減少腎臟對(duì)葡萄糖重吸收，這就使得它與胰島素聯(lián)用可以取長(zhǎng)補(bǔ)短、協(xié)同降糖。從2012年第一個(gè)SGLT-2抑制劑(達(dá)格列凈)上市以來，目前已有七個(gè)SGLT-2抑制劑上市。國(guó)內(nèi)上市的包括達(dá)格列凈(dapagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)；國(guó)外上市還有魯格列凈(Luseogliflozin)、伊格列凈(Ipragliflozin)、托格列凈(Tofogliflozin)、埃格列凈(Ertugliflozin)。近幾年來，SGLT-2抑制劑被大量基礎(chǔ)研究和臨床證據(jù)證實(shí)可以有效治療1型糖尿病模型。

在基礎(chǔ)研究方面，1型糖尿病可明顯改善1型糖尿病模型的代謝，尤其保護(hù)胰島β細(xì)胞。比如：伊格列凈單獨(dú)使用(不需要聯(lián)用胰島素)可有效降低鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型的血糖，單次給藥可延長(zhǎng)尿糖排出達(dá)到12h，增加糖耐量，減少血糖波動(dòng)。連續(xù)給藥4周，不僅可改善血糖，也可改善血脂(甘油三酯、游離脂肪酸)、脂肪肝(包括氧化應(yīng)激、炎癥因子)；伊格列凈也能緩解腎小球超濾過，減少尿蛋白[5]；恩格列凈單獨(dú)使用也可降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型的血糖，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，減少胰島氧化應(yīng)激和β細(xì)胞凋亡[6]；同時(shí)，魯格列凈能保護(hù)2型糖尿病的β細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)，但是機(jī)制尚不明確[7]。

2 臨床研究證據(jù)

從2012年第一個(gè)SGLT-2抑制劑——達(dá)格列凈在歐洲上市以來，SGLT-2抑制劑與胰島素聯(lián)用治療1型糖尿病的臨床證據(jù)越來越多，不僅僅可以降低血糖、改善β細(xì)胞功能、減少血糖波動(dòng)和減少胰島素用量，全面改善代謝指標(biāo)。下面列舉就幾個(gè)SGLT-2抑制劑的臨床證據(jù)。

2.1 達(dá)格列凈 達(dá)格列凈是首個(gè)上市、并且首個(gè)通過臨床試驗(yàn)證實(shí)可聯(lián)合胰島素治療成人1型糖尿病的SGLT-2抑制劑。Henry RR[8]率先通過隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)比胰島素+安慰劑，達(dá)格列凈+胰島素治療70例1型成人糖尿病患者(2周)發(fā)現(xiàn)：它可促進(jìn)葡萄糖排泄達(dá)88g/d，平均血糖下降3.71mmol/L，平均血糖漂移幅度下降到3.77mmol/L，胰島素用量減少16.2%；此后，DEPICT-1研究(達(dá)格列凈治療1型糖尿病血糖控制不佳的研究)發(fā)現(xiàn)：通過833例、24周、17個(gè)國(guó)家、143個(gè)醫(yī)學(xué)中心的雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)降幅到0.42%，確定的酮癥酸中毒發(fā)生率為1%，低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率與安慰劑無差異；52周的結(jié)果也提示：達(dá)格列凈組的HbA1c降幅仍可以維持在0.36%；達(dá)格列凈組的體重降幅小于安慰劑組(-2.95% vs -4.54%)，低血糖發(fā)生率與安慰劑無差異[9,10]。但是近期的DEPICT-2研究(雙盲、臨床Ⅲ期研究)也同樣發(fā)現(xiàn)：達(dá)格列凈5mg、10mg導(dǎo)致酮癥酸中毒仍高于安慰劑組(2.2%、2.6% vs 0%)[11]。

除了成人1型糖尿病外，達(dá)格列凈治療33例青少年1型糖尿病(年齡段12～21歲，中位數(shù)18歲，病程均值8年)，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈增加尿糖排泄達(dá)610%，可降低胰島素用量13.6%[(0.92±0.2)IU/(kg·24h) vs (1.10±0.17)IU/(kg·24h)]，這種降幅與HbA1c基限值無關(guān)，但血酮(β-羥基丁酸)水平有明顯增加(0.17mmol/L vs 0.11mmol/L)，其中6例患者升高極為顯著，達(dá)到0.6～1.0mmol/L[12]。

Melmer A等[13]采用正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)和口服糖耐量試驗(yàn)，檢測(cè)了達(dá)格列凈治療的12例1型糖尿病患者后的胰島素抵抗，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈短期治療(3d)并沒有增加胰島素敏感性，也沒有改善血糖漂移，血酮有升高趨勢(shì)(P=0.051)，但服用葡萄糖后血酮降低。此外，達(dá)格列凈可明顯增加GLP-1濃度，這可能參與促胰島素分泌或改善胰島功能。

2.2 恩格列凈 恩格列凈是目前研究治療成人1型糖尿病較為系統(tǒng)的一個(gè)SGLT-2抑制劑。近期，EASE-1、2、3系列(恩格列凈聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的研究，n=1707例)研究就是一個(gè)大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)恩格列凈+胰島素對(duì)比安慰劑+胰島素(75例，28d治療)，不同劑量組(2.5mg、10mg、25mg，n=240s)均更能顯著降低HbA1c(-0.35%～0.49%)，胰島素的日劑量減少(0.07～0.09IU/kg)，降低體重(-1.5kg～-1.9kg)；而癥狀性低血糖(血糖＜3.0mmol/L)、泌尿生殖道感染等不良反應(yīng)和安慰劑均沒有差異。52周的治療發(fā)現(xiàn)：HbA1c降幅在0.28%～0.53%，減重在1.8～3.4kg，胰島素減量6.4%～12.7%，收縮壓下降2.1～3.7mmHg，生殖道感染略有增加(14.3% vs 4.3%)，酮癥酸中毒比例高于安慰劑組(4.3% vs 1.2%)，低血糖發(fā)生率無差異[14,15]。

2.3 坎格列凈 坎格列凈是治療成人1型糖尿病爭(zhēng)議較多，也是酮癥酸中毒發(fā)生率較多的新型SGLT-2抑制劑。Rodbard HW等[16]通過隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、為期18周的研究(351例)，發(fā)現(xiàn)利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)后，100mg、300mg卡格列凈+胰島素可有效地降低平均血糖(0.6～1.2mmol/L)，減少血糖變異度(標(biāo)準(zhǔn)差減少0.3～0.7)，縮短24h內(nèi)的血糖非達(dá)標(biāo)時(shí)間，延長(zhǎng)達(dá)標(biāo)時(shí)間(3.0～10.0mmol/L)，減少體重和胰島素用量，患者滿意度也高于胰島素+安慰劑組。但是，坎格列凈100mg、300mg均表現(xiàn)出較高的酮癥相關(guān)性不良反應(yīng)和酮癥酸中毒。比如：Henry RR[17]通過351例患者服用坎格列凈+胰島素，發(fā)現(xiàn)坎格列凈100mg、300mg、安慰劑的總體不良反應(yīng)的發(fā)生率差別不大(55.6%、67.5% vs 54.7%)。但是，酮癥相關(guān)性不良反應(yīng)為5.1%、9.4%、0%, 其中，酮癥酸中毒也明顯增高(4.3%、6.0%、0%)，尤其是6%的酮癥酸中毒高發(fā)生率尤其值得重視(遠(yuǎn)高于其他SGLT-2抑制劑類藥物)；尿路感染(5.1% vs 1.7%)、生殖道真菌感染(21.2% vs 5.6%)也高于安慰劑，但均沒有出現(xiàn)死亡病例。

尤其值得關(guān)注的是，2018年03月，歐洲藥品管理局(EMA)已受理索格列凈(sotagliflozin)的上市許可申請(qǐng)(MAA)。此次申請(qǐng)旨在希望批準(zhǔn)索格列凈作為胰島素療法的一種補(bǔ)充療法，用于改善成人1型糖尿病的血糖控制。它可能成為首個(gè)擁有1型糖尿病治療指征的上市藥，這得益于令人滿意的inTandem3研究(索格列凈對(duì)單用胰島素療效不佳的1型糖尿病患者的療效和安全性——Ⅲ期臨床研究)結(jié)果[18]。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)SGLT-2抑制劑自主研發(fā)進(jìn)展最快的是江蘇恒瑞制藥的恒格列凈(Hengliflozin)，正在國(guó)內(nèi)做2型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望在不久將來上市，也有可能成為新型的治療1型糖尿病的國(guó)產(chǎn)藥物。

3 薈萃分析證據(jù)

當(dāng)研究出現(xiàn)多個(gè)研究結(jié)果不一致時(shí)，采用薈萃分析可以得出一些新的啟示。目前的薈萃支持支持：SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素可治療成人1型糖尿病，沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)、泌尿生殖道感染。比如：Chen J等人的薈萃研究納入臨床研究有10個(gè)(其中有4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究)，總例數(shù)581人，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素可降低空腹血糖達(dá)0.69mmol/L，HbA1c降幅達(dá)0.37%，減重達(dá)2.54kg，胰島素減量到6.22IU/d；而低血糖、泌尿生殖道感染與安慰劑無差異。這些患者只有16例酮癥酸中毒[19]。

El Masri D等利用薈萃分析，總結(jié)分析了4個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)，發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可以有效降低HbA1c達(dá)0.39%，減重達(dá)2.76kg，胰島素用量減少5.03IU/d，且糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加121%(風(fēng)險(xiǎn)值Z=2.21)(P=0.03)，泌尿生殖道的感染風(fēng)險(xiǎn)增加53% (風(fēng)險(xiǎn)值Z=1.53)(P=0.13)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑無差異(風(fēng)險(xiǎn)值Z=0.01)(P=0.99)?？傮w不良反應(yīng)與安慰劑沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。但有趣的是，同樣是薈萃分析，Monami M等[21]在分析了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(樣本總量15553例)，發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑并沒有增加酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)值只有1.13，P=0.78)，如果通過連續(xù)性校正發(fā)現(xiàn)甚至還可能降低酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)值0.65，P=0.01)。這種1型糖尿病和2型糖尿病之間的酮癥差異究竟是疾病自身原因、還是藥物本身原因，還有待一部分研究。

4 不良反應(yīng)與爭(zhēng)議

4.1 酮癥酸中毒 目前研究發(fā)現(xiàn)，盡管SGLT-2在2型糖尿病中出現(xiàn)酮癥酸中毒并無明顯增多，但是幾乎所有的SGLT-2抑制劑類藥物長(zhǎng)期用于成人1型糖尿病，均可以導(dǎo)致高血酮，部分甚至導(dǎo)致酮癥酸中毒。部分研究顯示短期使用不影響血酮，所有研究均沒有發(fā)現(xiàn)致死案例、增加酮體相關(guān)的死亡率或總體死亡率的報(bào)道。此外，SGLT-2抑制劑相關(guān)性酮癥酸中毒有其特點(diǎn)，均是正常血糖性酮癥酸中毒(血糖均＜11.1mmol/L)，它的發(fā)生不是因?yàn)楦哐?、體內(nèi)胰島素匱乏導(dǎo)致脂肪分解、氧化、生成酮體，而是輕度脫水和葡萄糖利用不足。Peters AL也分析了9位患者(7例1型糖尿病，2例2型糖尿病)的SGLT-2抑制劑相關(guān)性酮癥酸中毒，均為正常血糖時(shí)的酮癥或酮癥酸中毒，認(rèn)為這種酮癥主要是因?yàn)檠墙?jīng)過尿液排出增多，胰高糖素水平增加和血容量不足，而這一點(diǎn)與1型糖尿病的自發(fā)性酮癥病因不同(后者為胰島素缺乏)。因此，無論1型糖尿病、還是2型糖尿病患者，一旦發(fā)現(xiàn)患者有惡心、嘔吐、精神萎靡，需警惕酮癥酸中毒[22,23]。

目前有酮癥酸中毒發(fā)生率最高的是坎格列凈。部分專家建議聯(lián)用胰島素時(shí)，采用低劑量SGLT-2抑制劑、胰島素減量不超過20%，就不會(huì)酮癥酸中毒[24]，這對(duì)1型糖尿病來說是個(gè)福音。

4.2 1型 糖尿病 1型糖尿病多數(shù)是14歲前的兒童、青少年，其臨床數(shù)據(jù)多數(shù)限于成年人(＞18歲)。SGLT-2抑制劑是否適用于青少年患者存在以下疑慮：①處于青春期的患兒需利用更多糖分促進(jìn)生長(zhǎng)，過多的葡萄糖通過腎臟排泄，是否會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)糖分丟失過多、利用不足，影響生長(zhǎng)發(fā)育？②兒童膀胱充盈較小，SGLT-2抑制劑引起高滲透性利尿作用，會(huì)導(dǎo)致頻繁進(jìn)水、排尿，可能影響學(xué)習(xí)與生活；③SGLT-2以前的減重較為肯定，這對(duì)于本身低體重的1型糖尿病患兒更為不利[目前臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：成人體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)需≥18.5kg/m2]；④潛在的泌尿生殖道感染對(duì)于本身免疫力較弱的群體(如青少年、兒童)可能并不合適；⑤目前臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)中HbA1c多為7.5%～12.5%之間，如果患兒HbA1c基線過高，可能并不適合加用SGLT-2抑制劑。總之，SGLT-2抑制劑對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育是否有影響，尚需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 總結(jié)

SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素為1型糖尿病患者帶來新的希望。對(duì)于單用胰島素控制不佳的患者，可以考慮聯(lián)合SGLT-2抑制劑，其突出優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在改善血糖波動(dòng)、減重、減少胰島素用量；但是我們不能將希望寄托在過于美好的夢(mèng)想中。其酮癥酸中毒與泌尿生殖道感染仍需要警惕。由于目前的證據(jù)多數(shù)為成人1型糖尿病，對(duì)于青少年、兒童糖尿病的臨床證據(jù)非常有限，故未來SGLT-2抑制劑臨床證據(jù)將期待更多來至于青少年患者，以支持SGLT-2抑制劑的臨床應(yīng)用。