一個價值十億美元的問題

趙天宇

當問到“PD-1之后的下一個重磅藥物”時，接受《財經(jīng)》記者采訪的幾位新藥企業(yè)掌門人坐不住了。他們給出的答案各有側(cè)重點，其實不外乎一句話，“是我正在做的新藥。”

這些中國的新藥企業(yè)掌門人，是一個頗具辨識度的群體——清一色海歸博士，有知名科研機構或國際大藥企多年工作經(jīng)歷，借由中國創(chuàng)新藥的政策、資本“東風”，歸國創(chuàng)業(yè)，從事新藥研發(fā)。

2019年10月30日，他們聚在同寫意舉辦的首屆全球生物醫(yī)藥前沿技術與政策法規(guī)大會上（下稱“生物醫(yī)藥大會”），嘗試回答這樣一個問題：抗癌領域的明星PD-1療法，從初現(xiàn)療效到成功上市已十年，這是一個新藥從開始研發(fā)到成功上市的生命周期，也是中國生物制藥從寥寥無幾到快速發(fā)展的十年，那么，下一個十年，他們會給患者帶來什么驚喜？

“這是個10億美元的問題”。天演藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官羅培志對《財經(jīng)》記者說，這很難預測，新藥研發(fā)者需要不斷創(chuàng)造，讓新藥從夢想變?yōu)楝F(xiàn)實，才有可能接近下一個重磅。

誰能押中下一個全球重磅新藥？他們圍坐在一起，談笑風生，在身后下一個重磅藥的戰(zhàn)役已經(jīng)打響，機會又一次降臨。

KRAS柳暗花明

在人類的癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右，是最常見的腫瘤驅(qū)動基因之一，在肺癌、結腸癌和胰腺癌中高發(fā)。

KRAS曾被認為是最難搞定的癌基因，這一靶點早在1984年就已發(fā)現(xiàn)，但是多年來一直很難找到應對的辦法，甚至被冠以“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點”的惡名。

這項研究的難度在于，KRAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，這導致最終成藥非常困難。

新藥研發(fā)吸引了越來越多的研究者，如同沖刺珠穆朗瑪峰一樣，危險與迷人并存：研發(fā)十年、投入十億的案例比比皆是，行至關隘，隨時可能倒下，宣告研發(fā)失敗，放棄這條通路。然而，迷人之處在于，這一行永遠不缺少新的可能性——甚至多年來認為不可逾越的藥物開發(fā)難點，卻有可能突然一朝攻破。

今年6月3日，在美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，國際生物制藥巨頭安進公司（Amgen）公布了KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結果。

業(yè)內(nèi)為之一振，原因在于，研究者終于發(fā)現(xiàn)了異常KRAS蛋白表面上一個隱藏的凹槽，并以此為突破口，研制了靶向KRAS基因突變的新藥。這是第一種進入臨床階段的KRASG12C抑制劑。

隨后幾個月，安進公司不斷公布AMG510的臨床進展。

10月30日，安進公司在著名科學期刊《自然》上發(fā)文，介紹AMG 510的研發(fā)過程，AMG 510活性的臨床前證據(jù)，以及單一使用及和其他療法結合使用時，其潛在的誘導腫瘤細胞殺傷能力等。文章還提供了AMG 510臨床活性的早期證據(jù)。

研發(fā)人員在此文中指出，這些研究表明，AMG 510不但作為單藥表現(xiàn)出良好的抗癌活性，而且可以與多種靶向療法和化療構成組合療法，產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應。

同時，AMG 510與PD-1抑制劑聯(lián)用，能夠促進腫瘤抗原的識別和T細胞記憶的產(chǎn)生，導致適應性免疫反應能夠識別，并且清除相關但是不攜帶KRAS G12C突變的腫瘤。

蘇州偶領生物總經(jīng)理兼執(zhí)行董事謝雨禮撰文評價，業(yè)界感到興奮，可能并不只因為這個數(shù)據(jù)有多好，而是RAS這個被認為不可成藥的致癌基因之王，經(jīng)過30年努力，其直接抑制劑第一次接近成功。

一旦開發(fā)出藥物，市場前景非常廣闊。加科思醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司董事長王印祥在生物醫(yī)藥大會上分析，KRAS突變實體瘤藥物，如KRAS G12C突變，預計在中國、美國、歐洲市場上，結腸直腸癌能達到15億美元的市場規(guī)模，非小細胞肺癌藥物市場達到44億美元;KRAS G12D/V突變市場更大，如結腸直腸癌藥物，市場規(guī)?；蚰苓_到98億美元。

這迅速吸引了各大藥企前來“占位”。

跨國藥企諾華在10月宣布，與Sixth Element Capital和英國癌癥研究中心Beatson研究所達成一項長期合作協(xié)議，共同開發(fā)治療難治型癌癥的新型KRAS抑制劑。此次合作是諾華今年針對KRAS抑制劑開發(fā)的第二項合作，7月諾華曾與Mirati公司達成合作，開發(fā)KRAS抑制劑的組合療法。

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司也宣布，將推動該公司的首款泛KRAS抑制劑進入臨床試驗階段。

KRAS這個曾經(jīng)被認為“不可成藥”的靶點，迎來了新藥開發(fā)的熱潮。

不過，若把下一個重磅藥物的賭注全押在KRAS上，也未必穩(wěn)妥。

臨床中，經(jīng)常遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現(xiàn)象。安進公司最新的臨床試驗結果也表明，接受AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續(xù)出現(xiàn)發(fā)展。

由于PD-1僅對20%-30%的癌癥患者有效，王印祥告訴《財經(jīng)》記者，KRAS可以配合PD-1進行聯(lián)用，去補充只用PD-1難以覆蓋的那70%癌癥患者，目前臨床上已經(jīng)能看到一些苗頭。

重磅藥在哪個領域會先浮出

下一個重磅藥物會聚焦在哪個疾病治療領域，新藥研究者和投資者提供了幾種思路。

腫瘤藥物已經(jīng)是當下熱門的新藥研發(fā)領域，優(yōu)瑞科生物技術公司創(chuàng)始人、CEO劉誠告訴《財經(jīng)》記者，目前他看好的癌癥領域，如肝癌或胰腺癌，因為相比于其他癌種，這兩種的藥物仍然比較缺乏。

至今，尚未有藥物徹底解決人類的腫瘤問題。不過，新毅投資聯(lián)席主席、中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會副會長吳清功頗為樂觀，“在腫瘤攻克的過程中，必然的發(fā)展規(guī)律就是會逐漸出現(xiàn)效果更突出、價格更低廉的腫瘤藥物?！彼麑Α敦斀?jīng)》記者預判，腫瘤治療藥物被攻克后，新的值得關注的領域可能是神經(jīng)類，因為該領域仍缺少足夠有效的藥物來解決疾病難題。

神經(jīng)類疾病影響人的生命質(zhì)量、生活質(zhì)量，解決這類疾病困擾，是人類的共同需求，在這種需求下，技術和資本可能會逐步聚集在這類新藥上。

劉誠則認為，癌癥藥物的需求得到滿足后，類似的技術會慢慢過渡到其他病種療法的開發(fā)上，也許下一個領域會是免疫性疾病。

慢病患者同樣眾多，難以攻克，這也吸引著新藥研發(fā)企業(yè)積極嘗試。

上海瑛派藥業(yè)總經(jīng)理包駿對《財經(jīng)》記者分析，下一個重磅藥物會出現(xiàn)在糖尿病領域，“五年之后，也許這在全球會有像PD-1一樣的風口”，目前他們在做的新藥，類似一個人體血糖自動化調(diào)控系統(tǒng)。葡萄糖機酶就是傳感系統(tǒng)的核心，修復“傳感器”之后，人體對血糖的調(diào)控就更加自動化，達到治愈糖尿病的效果。

北京大學分子醫(yī)學研究所所長、和其瑞醫(yī)藥有限公司聯(lián)合創(chuàng)始人肖瑞平告訴《財經(jīng)》記者，心血管領域也有未滿足的臨床需求，嚴重的心衰病人，五年存活率不到50%，比很多腫瘤都可怕。所以這方面如果有突破，新藥可能會出現(xiàn)“重磅炸彈”，畢竟市場需求是客觀存在的。

生物藥有機會

“我佩服的是能解決普通人疾病問題的新藥?！蓖瑢懸馓丶sFDA評論員孟八一關心的是，在心臟病、糖尿病、癌癥方面，中國新藥水平能不能跟美國越來越接近。

攻克疑難雜癥是科學家的魔術，也是他們的樂趣。不過眼下，解決14億人的用藥問題，提供用得上、用得起、有效的新藥，是更有意義的。

孟八一告訴《財經(jīng)》記者，他更看好未來生物藥的前景。這和很多新藥研究人員的預判一致。

國投創(chuàng)新醫(yī)療健康首席科學家何如意接受《財經(jīng)》記者采訪時說，目前中國在生物藥領域，跟進得很快，國際上發(fā)現(xiàn)一個新靶點，中國企業(yè)能夠做到快速跟進。

這與中國目前新藥研發(fā)的階段相符，快速跟進，可以節(jié)省一定的時間和成本，且便于爭取融資。在生物藥研發(fā)領域，中國過去幾年在這方面已經(jīng)能看到長足的進步。

PD-1抑制劑的中外對比很典型。這種腫瘤免疫治療新藥，2014年9月在美國上市，2018年進入中國市場;僅幾個月后，2018年底便迎來了中國國產(chǎn)的PD-1獲批的消息，君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥的PD-1目前都已上市銷售，還有多家藥企在等待。

何如意說，中國在生物藥，或者說細胞治療、基因治療這一類技術上，未來或有非常大的進步。一般來說，化學合成藥物需要有很強的基礎研究做鋪墊，才能有所創(chuàng)新，而且專利保護期很長。通過改結構，加個鹽基、堿基就去突破專利，是非常困難的，這個時期早已經(jīng)過去。

相比之下，生物藥盡管很多都針對同一靶點，但各家藥企都有自己的知識產(chǎn)權，比如很多公司都在做PD-1，卻不互相侵權，沒有太多障礙。

具體到藥物種類的判斷，何如意分析，中國諸多高校和從事相關研發(fā)的公司，在技術上差不太多，如果有制度的引領，加上資本的支持，相信中國在生物藥領域，比如細胞、基因治療領域，未來10年、15年乃至20年會有很大的突破。

還有很多研究者提出的思路，是開發(fā)一種新藥，與現(xiàn)有的PD-1聯(lián)用，來提升其療效，業(yè)內(nèi)稱為“PD-1+X”。

美國馬里蘭大學醫(yī)學院教授、昂科免疫董事長劉陽更看好CTLA-4藥物與PD-1聯(lián)用的前景。他告訴《財經(jīng)》記者，目前，他從事的CTLA-4靶點的抗體藥物研究，馬上就要進入臨床試驗階段。

前美國藥品和食品監(jiān)督管理局（FDA）審評專家、浙江海昶生物醫(yī)藥技術有限公司創(chuàng)始人趙孝斌則說，看好核酸藥物，理由也是類似，因目前技術手段、外部環(huán)境都有明顯進步。

藥物研發(fā)從“中國新”走向“世界新”，是一個循序漸進的過程。最終的目標是，中國本土藥企能否在全球新藥市場爭得一席之地，做出重磅的全球新藥。

“預測往往很難，沒有變化快。”榮昌生物制藥CEO兼首席科學家房健民對《財經(jīng)》記者坦言，科學的發(fā)展有非預測性，正如十年前大家不會想到PD-1今天會這樣火熱。

房健民提出的建議是，研發(fā)人員還是要扎扎實實做工作，公司做自己專長的新藥，沒準哪一天就紅了?！暗遣灰耐陬A測，這就像買股票一樣，哪只是潛力股，很難說?！?/p>