基于Markov模型的成本-效用研究進(jìn)展
——以子宮肌瘤治療為例

周 洋 浦科學(xué)

隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的選擇日益多元化，在規(guī)劃、提供、接受和支付醫(yī)療服務(wù)方面，醫(yī)院和患者均會(huì)進(jìn)行評(píng)估和衡權(quán)，即對(duì)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目實(shí)施的成本和效用進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，從而選擇更為有效的服務(wù)。醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)集中反映在兩個(gè)方面：1）在有限衛(wèi)生資源條件下，該醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目是否值得去做；2）該醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目是否為使用者和提供者可接受，其中前者稱之為醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的“成本-效用”，而后者則是醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的“有用性”。

關(guān)于醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的研究，最早可以追溯至關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病監(jiān)護(hù)病房的研究[1]，該研究根據(jù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病監(jiān)護(hù)病房的成本數(shù)據(jù)和估計(jì)可能挽救的患者例數(shù)，提出了醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的“成本-收益分析”，但該研究?jī)H關(guān)注了醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的成本及結(jié)果，忽略了醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目有可能帶來(lái)的生命延長(zhǎng)以及健康改善，Donaldson 和Shackley[2]關(guān)于腎移植的研究彌補(bǔ)了上述不足。但對(duì)于醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估并不局限于某一個(gè)項(xiàng)目，而是對(duì)該項(xiàng)目和所有可能的替代性項(xiàng)目綜合進(jìn)行評(píng)估，如腎功能衰竭，不僅要對(duì)腎移植進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，同時(shí)也要對(duì)醫(yī)院透析的經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行比較分析，才能夠體現(xiàn)出評(píng)估的價(jià)值，使得消費(fèi)者通過(guò)比較，從而篩選出最優(yōu)的醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目。

在醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，最為關(guān)鍵問(wèn)題就是醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目效用目標(biāo)的確定，通俗意義上，我們選擇和支付某項(xiàng)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的目的源于獲得健康，但健康可以從兩個(gè)方面進(jìn)行分析：1）生命的數(shù)量，即該醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的實(shí)施減少了疾病，延長(zhǎng)了壽命，如癌癥的治療；2）生命的質(zhì)量，即該醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目使得患者健康改善，提高了生命質(zhì)量，如肥胖手術(shù)。但無(wú)論是生命的數(shù)量，或者質(zhì)量，單一的衡量指標(biāo)均不足以充分反映醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目的最終目標(biāo)，質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）的優(yōu)點(diǎn)在于綜合考慮了醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目不僅能夠降低發(fā)病率，同時(shí)也可降低死亡率，因此能更好反映出健康的實(shí)質(zhì)所在。

在確定QALYs 基礎(chǔ)上，需要重點(diǎn)關(guān)注的是如何對(duì)醫(yī)療服務(wù)效用賦予貨幣價(jià)值，健康和教育作為人力資本在福利經(jīng)濟(jì)學(xué)中有非常深入的討論，無(wú)需贅述。在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域，支付意愿法則備受推崇，其綜合描述了醫(yī)療服務(wù)所產(chǎn)生的無(wú)形效用、所避免的未來(lái)醫(yī)療服務(wù)成本以及健康狀況改善有可能增加的生產(chǎn)產(chǎn)出。如Klebanoff 等[3]利用支付意愿法對(duì)于體外受精進(jìn)行了相關(guān)研究。

Markov 模型源自于俄國(guó)數(shù)學(xué)家Markov 提出的用數(shù)學(xué)方法分析自然發(fā)展過(guò)程的Markov 鏈[4]。早在20 世紀(jì)70年代，Markov 模型就開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)衛(wèi)生領(lǐng)域[5]，20 世紀(jì)90年代開(kāi)始應(yīng)用于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[6]。Markov 模型應(yīng)用于衛(wèi)生領(lǐng)域?qū)δ撤N疾病的成本-效用進(jìn)行決策分析時(shí)，其基本原理是根據(jù)所分析的疾病在發(fā)展過(guò)程中在特定時(shí)間點(diǎn)上對(duì)健康影響的不同程度劃分為一系列不同健康狀態(tài)，并依據(jù)某段時(shí)間之內(nèi)，患者不同健康狀態(tài)會(huì)發(fā)生互相之間轉(zhuǎn)移的概率來(lái)擬合出所要研究的疾病的變化過(guò)程[7-10]。Markov 模型可以通過(guò)不連續(xù)的時(shí)間點(diǎn)來(lái)估算患者不同健康狀態(tài)的可能性，稱為循環(huán)，并聯(lián)系不同健康狀態(tài)上所消耗的資源和所獲得的健康結(jié)局，經(jīng)歷數(shù)次模擬疾病發(fā)展過(guò)程的循環(huán)，估算得出疾病發(fā)展進(jìn)程的最后效用及其所花費(fèi)的成本[11]。

本研究以子宮肌瘤治療的成本-效用研究為例，主要探討利用Markov 模型對(duì)子宮肌瘤治療的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，主要分析方法為Markov 隊(duì)列模擬法和蒙特卡羅模擬法[9,12-14]。Markov 隊(duì)列模擬法根據(jù)模型中子宮肌瘤治療過(guò)程中的各個(gè)狀態(tài)的初始概率、轉(zhuǎn)移概率、貼現(xiàn)率和循環(huán)周期，并結(jié)合治療子宮肌瘤的成本，得出子宮肌瘤的各個(gè)治療方法的增量成本-效用比等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)[15-17]。蒙特卡羅模擬法是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算機(jī)模擬方法，每次依據(jù)子宮肌瘤治療的Markov 模型的不確定性參數(shù)的取值范圍中隨機(jī)選取一個(gè)值，模擬運(yùn)行1 000 次，得到參數(shù)變動(dòng)對(duì)成本-效用的影響，最后根據(jù)子宮肌瘤不同治療方式的增量成本-效用比和支付意愿閾值繪制出成本-效用可接受曲線[18-19]。

在已有的研究中，建立的治療子宮肌瘤的Markov 模型可分為以下兩種。1）單純的兩種或者多種子宮肌瘤治療方式的成本-效用比較，例如，比較子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)和子宮切除術(shù)的成本-效用。2）幾種混合子宮肌瘤治療方式的成本-效用比較，例如，先采用高強(qiáng)度聚焦超聲或子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤，如果癥狀無(wú)緩解則采用下一個(gè)侵入性較小的微創(chuàng)治療方式，若復(fù)發(fā)則再采用原來(lái)治療方式，經(jīng)過(guò)二次治療若仍無(wú)癥狀緩解或復(fù)發(fā)則采用子宮切除術(shù)。按侵入性從小到大的子宮肌瘤治療方式排序：高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、子宮切除術(shù)（圖1）。

圖1 Markov 模型示意圖

1 基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用研究現(xiàn)狀

目前，對(duì)基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用研究分為全社會(huì)和支付者兩個(gè)角度。全社會(huì)角度的總成本包括治療子宮肌瘤的直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本、患者和陪護(hù)人員治療期間生產(chǎn)成本損失。支付者角度的總成本僅包括專家診療費(fèi)和直接醫(yī)療成本。

在現(xiàn)有的基于Markov 模型子宮肌瘤治療成本-效用分析中，直接成本包括直接醫(yī)療成本（手術(shù)費(fèi)、材料費(fèi)、麻醉費(fèi)、藥品費(fèi)、檢驗(yàn)化驗(yàn)費(fèi)等）和直接非醫(yī)療成本（餐飲費(fèi)、交通費(fèi)、營(yíng)養(yǎng)費(fèi)、陪護(hù)住宿費(fèi)等），間接成本主要是指患者和陪護(hù)人員的生產(chǎn)成本損失（誤工費(fèi)），效用是指患者經(jīng)過(guò)某種治療方式之后所獲得的QALYs。

1.1 全社會(huì)角度的研究現(xiàn)狀

從全社會(huì)角度分析基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用的研究較多，Markov 模型已成為衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的模型方法之一。

O'Sullivan 等[20]通過(guò)假設(shè)所有患者均有資格且只能接受子宮切除術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲或者藥物治療中的一種治療方式，建立子宮肌瘤治療的Markov 模型，預(yù)測(cè)了每種治療方式治療有癥狀且平均年齡為40 歲的絕經(jīng)前子宮肌瘤患者從治療到死亡的成本和效用。成本-效用分析結(jié)果表明，子宮肌瘤切除術(shù)與高強(qiáng)度聚焦超聲和子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)比較成本較高，效用較差。通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤的復(fù)發(fā)率和成本對(duì)研究結(jié)果影響較大。從美國(guó)社會(huì)角度出發(fā)，在大眾可接受的支付意愿為50 000 美元/QALYs 時(shí)，高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮切除術(shù)和子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)都是具有成本-效用的治療方式。

Beinfeld 等[21]通過(guò)假設(shè)所有患者均有資格選擇子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)和子宮切除術(shù)治療子宮肌瘤且在未來(lái)不計(jì)劃懷孕，構(gòu)建Markov 模型，對(duì)兩種治療方法的成本和效用進(jìn)行比較。在此模型中，納入了治療子宮肌瘤的所有成本費(fèi)用。研究結(jié)果表明，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)與子宮切除術(shù)比較，效用更好且成本更低，只有生命質(zhì)量參數(shù)對(duì)Markov 模型擬合的結(jié)果有影響，但不改變最終結(jié)果。所以他認(rèn)為，子宮動(dòng)脈栓塞是子宮切除術(shù)的一種經(jīng)濟(jì)有效的替代治療方法。

Cain-Nielsen 等[22]假設(shè)患者均有資格接受子宮肌瘤切除術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲或子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤且當(dāng)子宮肌瘤癥狀無(wú)緩解或復(fù)發(fā)，須接受子宮肌瘤切除術(shù)作為第二次治療方式，研究患有癥狀子宮肌瘤并且想要保留子宮的絕經(jīng)前女性，治療5年的成本和效用。成本-效用分析發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤切除術(shù)和高強(qiáng)聚焦超聲與子宮動(dòng)脈栓塞比較，具有成本-效用優(yōu)勢(shì)；單因素敏感性分析和概率敏感性分析結(jié)果表明，當(dāng)排除生產(chǎn)損失時(shí)，子宮肌瘤切除術(shù)是最具有成本-效用的治療方式；當(dāng)包括生產(chǎn)損失時(shí)，高強(qiáng)度聚焦超聲是最優(yōu)的治療方式。然而由于決策分析模型中的不確定性因素和社會(huì)支付意愿不斷變化，3 種治療方式均有可能是最具有成本-效用的治療方式。

Kong 等[23]假設(shè)所有患者首先均有資格選擇高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)或腹式子宮肌瘤切除術(shù)。經(jīng)高強(qiáng)度聚焦超聲治療后，若無(wú)癥狀緩解則選擇子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，若復(fù)發(fā)仍選擇高強(qiáng)度聚焦超聲，若兩次治療癥狀無(wú)緩解或復(fù)發(fā)，則選擇腹式子宮肌瘤切除術(shù)；經(jīng)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療后，若無(wú)癥狀緩解則選擇腹式子宮肌瘤切除術(shù)，若復(fù)發(fā)仍選擇子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，若兩次治療癥狀無(wú)緩解或復(fù)發(fā)，則選擇腹式子宮肌瘤切除術(shù)。通過(guò)研究分析了在40 歲時(shí)，患有癥狀的子宮肌瘤并且還未絕經(jīng)的女性，在治療后到絕經(jīng)時(shí)的成本和效用，比較了高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)和腹式子宮切除術(shù)這3 種治療子宮肌瘤方式的短期和長(zhǎng)期效用、終身費(fèi)用和QALYs。將腹式子宮切除術(shù)的成本和效用作為參考指標(biāo)，對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲和子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)的成本-效用進(jìn)行了比較分析，然后進(jìn)行了敏感性分析。結(jié)果表明，高強(qiáng)度聚焦超聲作為有癥狀子宮肌瘤的首要治療方式是具有成本-效用的，并且效用與成本的比率會(huì)隨著患者年齡增長(zhǎng)而增加。見(jiàn)表1。

表1 全社會(huì)角度子宮肌瘤成本效用分析的結(jié)果

1.2 支付者角度的研究現(xiàn)狀

從支付者角度分析基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用的研究較少，從支付者角度的成本多集中于直接醫(yī)療成本和后續(xù)的門診監(jiān)測(cè)費(fèi)用。

Zowall 等[24]假設(shè)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、子宮切除術(shù)和子宮肌瘤切除術(shù)開(kāi)始住院費(fèi)用相同，患者的第1 次治療后癥狀緩解不明顯或復(fù)發(fā)，第2 次選擇侵入性更小的治療方式，納入1 000 例患者，分析時(shí)間為17年（39～56 歲）。成本-效用分析結(jié)果表明，高強(qiáng)度聚焦超聲是最具成本-效用的治療方式。敏感性分析結(jié)果表明，每個(gè)QALYs 的成本對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲的成本是有影響的。因此，他得出的結(jié)論為高強(qiáng)度聚焦超聲有可能成為治療子宮肌瘤的最有效方式。

Wu 等[25]假設(shè)患者的絕經(jīng)年齡為55 歲，患者經(jīng)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療后癥狀緩解不明顯或復(fù)發(fā)后，選擇其他治療方式（子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、子宮切除術(shù)或子宮肌瘤切除術(shù)），分析時(shí)間為11年（44～55 歲），對(duì)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)和子宮切除術(shù)的成本-效用進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與子宮切除術(shù)比較，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)的成本更低，效用更好。最后得出的結(jié)論為，按照目前子宮切除術(shù)治療有癥狀子宮肌瘤的標(biāo)準(zhǔn)，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)對(duì)于想要保留子宮患者可能是更好的選擇。

表2 支付者子宮肌瘤成本-效用分析結(jié)果

2 研究不足與展望

雖然采用成本-效用分析評(píng)價(jià)子宮肌瘤治療方式的研究逐漸普及和受到重視，但目前的這些研究中仍然存在一些局限與不足：1）全面的成本-效用分析中成本應(yīng)包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和無(wú)形成本等，但目前研究納入的成本數(shù)據(jù)大多只包括直接醫(yī)療費(fèi)用，將完整成本費(fèi)用納入成本-效用分析的研究很少，因此不能反映實(shí)際治療成本，導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏真實(shí)性和客觀性；2）模型納入的成本和效用數(shù)據(jù)大部分源于臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)時(shí)間跨度很短，因此研究分析的時(shí)間跨度只是實(shí)際情況時(shí)間跨度的一部分，使研究結(jié)果缺乏全面性；3）國(guó)內(nèi)并沒(méi)有基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用的研究，而是進(jìn)行直接成本的分析，忽略了間接成本和無(wú)形成本，不能系統(tǒng)全面地進(jìn)行成本-效用分析，使研究結(jié)果缺乏合理性和完整性；4）子宮肌瘤治療成本-效用分析中的生命質(zhì)量評(píng)估多采用普適性健康測(cè)定量表，并不是子宮肌瘤治療專用的生命質(zhì)量量表，無(wú)法對(duì)成本-效用進(jìn)行更全面、深入、準(zhǔn)確、科學(xué)地測(cè)量。

基于Markov 模型成本-效用研究是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)之一，全面考慮患者綜合生命質(zhì)量變化，恰好契合現(xiàn)代生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式[26-27]。隨著基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用相關(guān)研究越來(lái)越多，能夠?qū)Τ杀竞托в眠M(jìn)行更系統(tǒng)、準(zhǔn)確和科學(xué)地調(diào)查和計(jì)算，為醫(yī)師臨床診療決策和患者的就醫(yī)選擇提供合理的參考依據(jù)，從而降低醫(yī)療費(fèi)用，優(yōu)化衛(wèi)生資源配置，減輕患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源獲得最大的收益。