中醫(yī)藥干預(yù)874例晚期非小細(xì)胞肺癌的生存分析

封佳莉，李和根，周曉輝，徐蔚杰，周 蕾，朱麗華，侯宛昕，肖 凌

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率逐年遞增。WHO估計(jì)，到2025年，中國將有100多萬肺癌患者，將是世界上肺癌發(fā)病率最高的國家。肺癌最常見的病理學(xué)類型為非小細(xì)胞型肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等類型，占肺癌總數(shù)的75%～85%[1]。大約70%的NSCLC患者在被診斷時(shí)已經(jīng)為晚期，失去了接受根治性手術(shù)的機(jī)會。因此，晚期NSCLC患者的治療主要包括中醫(yī)藥治療、放射治療、化學(xué)治療、靶向和(或)免疫治療等綜合治療方案。目前國內(nèi)外對晚期NSCLC的確切預(yù)后影響因素尚不統(tǒng)一，故筆者就晚期NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行研究，為今后臨床治療方案的優(yōu)先提供參考。

1 臨床資料

本研究所有病例均來自龍華醫(yī)院腫瘤三科的住院病例。所有病例的入組時(shí)間自2009年1月1日至2018年2月1日，截止隨訪時(shí)間為2018年3月15日。參照2010年發(fā)布的《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS323-2010》[2]診斷原發(fā)性肺癌，采用第8版《肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)》[3]進(jìn)行分期。

2 方法

2.1 評價(jià)項(xiàng)目

2.1.1 預(yù)后因素 預(yù)后因素包括患者的性別、年齡、既往吸煙史、診斷時(shí)的美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態(tài)評分(performance status，PS)、病理類型、臨床分期、中醫(yī)辨證類型、放射治療史、化學(xué)治療史、靶向治療史、口服中成藥時(shí)間、中藥靜脈制劑療程、中醫(yī)特色外治法治療次數(shù)、干預(yù)措施。所有納入患者均口服中藥飲片治療，中藥靜脈制劑、中成藥和外治療法均按照辨證論治給藥。干預(yù)措施分為單純中醫(yī)藥治療組、中醫(yī)+化學(xué)治療組、中醫(yī)+靶向治療組和中醫(yī)+靶向治療+化學(xué)治療組。單純中醫(yī)藥治療是指至少接受中藥靜脈制劑、中醫(yī)特色外治法、口服中成藥等療法之一。

2.1.2 預(yù)后指標(biāo) 生存期為確診之日至死亡或最后隨訪截止日期，以月為單位。

2.2 評價(jià)方法 存活者、失訪者皆視為截尾數(shù)據(jù)(刪失數(shù)據(jù))，其生存期為確診時(shí)間至末次隨訪時(shí)間之間的時(shí)間；已死亡者視為完全數(shù)據(jù)，其生存期為確診時(shí)間至死亡時(shí)間之間的時(shí)間。計(jì)算1、2、3、5年的生存率、中位生存期(median survival time，MST)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Epidata軟件和雙錄入法輸入數(shù)據(jù)，認(rèn)真核對數(shù)據(jù)無錯(cuò)誤，并建立數(shù)據(jù)庫；運(yùn)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、并計(jì)算分析結(jié)果。①運(yùn)用Kaplan-Meier法估算1、2、3、5年生存率、計(jì)算MST，并進(jìn)行單因素分析。②運(yùn)用Log-rank檢驗(yàn)對單因素分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，將通過單因素分析后有意義的因素，納入COX回歸模型，進(jìn)行多因素的逐步回歸分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.05。③篩選出與晚期NSCLC患者生存期預(yù)后的相關(guān)因素，建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

3 結(jié)果

3.1 一般情況分析 本研究的874例患者中，女332例，男542例，男女比例為1.63∶1；年齡30～85歲，平均年齡(66.56±9.11)歲。

3.2 生存期觀察 本研究收集的965例患者中，剔除了91例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例，共納入874例患者，其中存活132例，死亡718例，失訪24例(失訪率為2.75%)；完全數(shù)據(jù)718例，截尾數(shù)據(jù)(刪失數(shù)據(jù))156例，刪失率為17.85%。其中MST為24.0個(gè)月。1年生存率為75.0%，2年生存率為49.0%，3年生存率為33.0%，5年生存率為16.0%。

3.3 Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果表明，患者的性別、確診時(shí)PS、年齡、病理類型及分期、既往吸煙史、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、中醫(yī)辨證分型、中醫(yī)特色外治法、口服中成藥時(shí)間、中藥靜脈制劑療程、干預(yù)措施與患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。見表1。

不同性別、年齡、臨床分期、病理類型和中醫(yī)證型患者的生存曲線見圖1、圖2、圖3、圖4、圖5。在不同性別類型中，女性生存期優(yōu)于男性。在年齡方面，年齡越小的患者的生存期越長。在吸煙方面，不吸煙的患者生存期優(yōu)于吸煙組。在PS方面，PS低的患者生存期優(yōu)于PS高者。在病理類型方面，晚期肺腺癌患者生存期優(yōu)于晚期肺鱗癌及其他類型癌患者。在臨床分期方面，Ⅳb期患者生存期低于Ⅲb/Ⅲc期及Ⅳa期患者。在辨證分型方面，脾腎兩虛的晚期NSCLC患者生存期最長，陰虛內(nèi)熱患者生存期最短，肺脾氣虛及氣陰兩虛的晚期NSCLC患者生存期相仿，而人數(shù)最多。晚期肺癌正虛邪實(shí)，多表現(xiàn)為肺脾氣虛型及氣陰兩虛型，臨床患者證型多復(fù)雜，兼有血瘀、痰濕等。在西醫(yī)治療方面，接受化學(xué)治療或放射治療或靶向治療的患者的生存期優(yōu)于未接受此類治療的患者。在中醫(yī)治療方面，接受中醫(yī)特色外治法的次數(shù)越多、口服中成藥的時(shí)間越長、接受中藥靜脈制劑療程越久的患者，其生存期越長。在不同干預(yù)措施方面，多學(xué)科綜合治療的患者有更長的生存期。

表1 單因素分析結(jié)果

續(xù)表1

圖1 不同性別晚期NSCLC患者的生存曲線

圖2 不同年齡晚期NSCLC患者的生存曲線

圖3 不同臨床分期晚期NSCLC患者的生存曲線

3.4 不同病理類型與靶向治療的預(yù)后關(guān)系 目前研究顯示，靶向治療針對靶基因突變的患者可以有效延長生存期[4]，故按病理類型分層研究靶向治療對生存期的影響。本研究中肺腺癌患者共575例，其中接受靶向治療的患者共有214例，其MST為36.0個(gè)月，而未接受靶向治療的患者共有361例，其MST為23.0個(gè)月，兩組MST的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.849，P=0.000)。鱗癌患者共145例，其中接受靶向治療者11例，未接受靶向治療者134例，其MST分別為13.0、21.0個(gè)月，兩組MST的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.410，P=0.065)。其他類型癌患者共154例，其中接受靶向治療者30例，未接受靶向治療者124例，其MST分別為21.0、17.0個(gè)月，兩組MST的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.479，P=0.481)。見表2。由此可以看出，靶向治療可以延長晚期肺腺癌患者的生存期。

圖4 不同病理類型晚期NSCLC患者的生存曲線

圖5 不同中醫(yī)證型晚期NSCLC患者的生存曲線

214例接受靶向治療的腺癌患者中有154例患者接受了一線靶向治療，MST為34.0個(gè)月，60例患者接受了二線靶向治療，MST為36.3個(gè)月，兩組MST的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.148，P=0.700)。雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示接受二線靶向治療并不是晚期腺癌的影響因素，但是目前眾多國內(nèi)外研究[5]提示，當(dāng)一線靶向藥物進(jìn)展后，若有新的靶點(diǎn)突變，如因EGFR T790M突變等換用奧希替尼治療，可以穩(wěn)定病灶、延長患者生存期。本研究未得出陽性結(jié)果，可能與患者未行基因檢測(60例患者僅有10例接受過基因檢測)明確有無突變，繼而服用其他靶向藥物，而其對部分患者可能無效有關(guān)。靶向藥物對晚期腺癌患者生存期的影響見表3，其生存曲線見圖6、圖7。

表2 不同病理類型與靶向治療的預(yù)后關(guān)系

表3 靶向藥物對晚期腺癌患者生存期的影響

圖6 接受和未接受靶向治療的腺癌患者生存曲線

圖7 接受不同靶向藥物的腺癌患者生存曲線

3.5 COX逐步回歸多因素分析 單因素分析結(jié)果表明，患者的性別、年齡、吸煙史、PS、病理類型、臨床分期、中醫(yī)辨證分型、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、中醫(yī)特色外治法、口服中成藥時(shí)間、中藥靜脈制劑療程、干預(yù)措施與患者的預(yù)后相關(guān)，將它們逐步放入COX回歸模型中，并設(shè)定α=0.05為自變量進(jìn)入回歸模型的水準(zhǔn)，α=0.10為自變量被剔出回歸模型的水準(zhǔn)。結(jié)果顯示，性別、年齡、臨床分期、放射治療、病理類型、干預(yù)措施、口服中成藥時(shí)間、中藥靜脈制劑療程、PS、中醫(yī)證型是影響晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，年齡以≤45歲為參照，46～55歲、56～65歲、66～75歲、76～85歲的相對危險(xiǎn)度分別為1.079、1.399、1.251、1.724；臨床分期以Ⅲb/Ⅲc期為參照，Ⅳa期、Ⅳb期的相對危險(xiǎn)度分別為0.946、1.469；病理類型以其他類型癌為參照，腺癌、鱗癌的相對危險(xiǎn)度分別為0.737、0.919；干預(yù)措施中，以單純中醫(yī)藥治療為參考，中醫(yī)+化學(xué)治療、中醫(yī)+靶向治療、中醫(yī)+化學(xué)治療+靶向治療的相對危險(xiǎn)度分別為0.802、0.689、0.871；中成藥治療以未使用口服中成藥為參照，使用時(shí)間<4個(gè)月、使用時(shí)間4～8個(gè)月、使用時(shí)間>8個(gè)月的相對危險(xiǎn)度分別為0.864、0.573、0.622；中藥靜脈制劑療程以1～4次為參照，5～8次、9～12次、>13次的相對危險(xiǎn)度分別為0.999、0.676、0.524；中醫(yī)證型以脾腎兩虛為參照，肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛的相對危險(xiǎn)度分別為1.717、2.939、1.637。見表4。

4 討論

中醫(yī)藥干預(yù)作為一個(gè)重要的治療手段，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中國治療惡性腫瘤的臨床之中。中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)臟腑經(jīng)絡(luò)，疏通人體氣血，以使陰陽平衡，促進(jìn)身體健康，增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，減少放射治療和化學(xué)治療的毒性和不良反應(yīng)[6-8]，最終實(shí)現(xiàn)癌癥控制的目標(biāo)以及改善病情的目的，而這一切都基于辨證論治、扶正祛邪的理念之上[9]。

本研究中，874例患者的MST為24.0個(gè)月，1、2、3、5年生存率分別為75.0%、49.0%、33.0%、16.0%。與國內(nèi)同種類型的研究報(bào)道相類似，甚至更優(yōu)。如徐蔚杰等[10]對609例中醫(yī)藥治療的晚期NSCLC進(jìn)行回顧性分析，該研究中MST為25.1個(gè)月，1、2、3年生存率分別為71.3%、50.0%、32.8%。朱麗華等[11]分析了接受中醫(yī)藥治療的70歲以上晚期NSCLC的預(yù)后因素，其MST為17.7個(gè)月，1、2、3年生存率分別為60.0%、42.2%、25.8%。這與所有患者都接受中醫(yī)扶正療法相關(guān)。

劉嘉湘認(rèn)為，肺癌屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”范疇，其主要的發(fā)病機(jī)制是因正氣虧損，伴有陰陽失調(diào)，致使六淫之邪乘虛入肺，導(dǎo)致肺臟功能失調(diào)，肺氣郁結(jié)，宣降失司，氣機(jī)不利，血行受阻，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，瘀阻脈絡(luò)，于是痰氣瘀毒膠結(jié)，日久而形成肺部的積聚腫塊。因此，肺癌是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病，其發(fā)病特點(diǎn)為因虛得病、因虛致實(shí)，繼而形成肺積[12]。歷代醫(yī)家均重視人體正氣的作用，如《內(nèi)經(jīng)》有“正氣存內(nèi)，邪不可干”和“邪之所湊，其氣必虛”的論述，《外證醫(yī)案匯編》明確指出“正氣虛則成巖”，《醫(yī)宗必讀·積聚篇》論及“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”?；谝陨险J(rèn)識，劉嘉湘在治療晚期惡性腫瘤時(shí)，提倡“以人為本”的理念，注重正氣的顧護(hù)，尤其注重肺脾腎三臟的調(diào)養(yǎng)，通過扶正培本以發(fā)揮“抗癌”中藥的抗癌作用，并在辨證的基礎(chǔ)上，病證合參，遣方用藥，攻伐而不傷正，達(dá)到“帶瘤生存”的目的[13]。

表4 晚期NSCLC患者生存期影響因素的COX

本研究表明，性別、年齡、臨床分期、病理類型是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素；放射治療、口服中成藥治療時(shí)間、中藥靜脈制劑療程、中醫(yī)證型是獨(dú)立的預(yù)后保護(hù)因素。女性、年輕、臨床分期較早、肺腺癌、PS低、接受中醫(yī)+化學(xué)治療+靶向治療的患者其生存期優(yōu)于男性、年老、臨床分期較晚、肺鱗癌和其他病理類型、PS高以及接受其他治療方案的晚期NSCLC患者。規(guī)范且綜合運(yùn)用口服中藥、中成藥、中藥靜脈制劑以及中醫(yī)特色外治法治療晚期NSCLC患者，可以改善其預(yù)后，延長其生存期，同時(shí)利用中醫(yī)藥的優(yōu)勢為患者改善生活質(zhì)量。以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)，施以多學(xué)科、多方法的綜合治療，可以延長晚期NSCLC患者的生存期，成為晚期NSCLC治療的主要手段之一。

本研究中，所有患者都接受了中藥靜脈制劑治療，但是未將中藥靜脈制劑根據(jù)中醫(yī)理論細(xì)分為扶正、抗癌兩類藥物，也未統(tǒng)計(jì)使用不同中藥靜脈制劑后，對不同中醫(yī)證型的晚期患者的預(yù)后有無影響。在辨證論治的基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)藥綜合療法，發(fā)揮中醫(yī)的個(gè)體化治療優(yōu)勢，可改善晚期肺癌患者的質(zhì)量，延長其生存期。