健脾化濕通絡(luò)方藥對(duì)3 449例風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件影響的隊(duì)列研究

劉 健，方妍妍，董文哲，文建庭，孫廣瀚，鮑丙溪

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012)

風(fēng)濕病(包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎)是以侵犯全身多關(guān)節(jié)、肌肉和血管為特點(diǎn)，并可累及有關(guān)結(jié)締組織的一類(lèi)疾病，多屬于炎癥性疾病，并與自身免疫關(guān)系密切。其發(fā)病緩慢而不易顯現(xiàn)，病程較長(zhǎng)，現(xiàn)已證實(shí)其發(fā)病與遺傳有關(guān)。風(fēng)濕病對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有較好的緩解性反應(yīng)。本團(tuán)隊(duì)對(duì)風(fēng)濕病患者出院后進(jìn)行電話隨訪，觀察健脾化濕通絡(luò)藥的服用情況對(duì)終點(diǎn)事件發(fā)生的影響，整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科臨床常用方藥，探討健脾化濕通絡(luò)方藥與終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 4 115例風(fēng)濕病患者均來(lái)自安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2016年6月風(fēng)濕科住院患者，其出院后以服用中醫(yī)藥治療為主。將口服中成藥及中藥湯劑時(shí)間<28 d者定義為非暴露組，將口服中成藥及中藥湯劑時(shí)間≥28 d者定義為暴露組，其中>28 d、且≤90 d者為低暴露組，>90 d、且<180 d者為中暴露組，≥180 d者為高暴露組。

1.2 治療藥物 隨訪過(guò)程中記錄患者藥物應(yīng)用情況。①基礎(chǔ)用藥：包括塞來(lái)昔布、來(lái)氟米特、沙利度胺、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等。②出院后常用的中成藥：新風(fēng)膠囊、新癀片、黃芩清熱除痹膠囊、雷公藤多苷片、杜仲壯骨丸、頸椎活血膠囊等。③中藥湯劑：四妙散、獨(dú)活寄生湯、身痛逐瘀湯、宣痹湯、桃紅四物湯、二陳湯、防風(fēng)湯等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況 記錄患者的年齡、性別等一般情況。

1.3.2 健脾化濕通絡(luò)方藥使用情況 記錄健脾化濕通絡(luò)方藥的使用種類(lèi)及服用時(shí)間。

1.3.3 終點(diǎn)事件 再發(fā)入院、手術(shù)治療、關(guān)節(jié)外病變及全因死亡發(fā)生的時(shí)間及依據(jù)。

1.4 病案收集 設(shè)計(jì)《風(fēng)濕病患者隊(duì)列研究調(diào)查表》。參考《國(guó)際疾病分類(lèi)應(yīng)用指導(dǎo)手冊(cè)》[1]，最終鎖定疾病檢索代碼。從安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案管理系統(tǒng)中以“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎”為檢索對(duì)象檢索所有病例。電話隨訪納入患者方藥應(yīng)用情況和終點(diǎn)事件發(fā)生情況，填寫(xiě)《風(fēng)濕病患者隊(duì)列研究調(diào)查表》并錄入安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院研發(fā)的電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Epidata 3.02軟件，建立風(fēng)濕病患者隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入并導(dǎo)出數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)中成藥及中藥湯劑的使用情況，并統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)事件發(fā)生情況。采用SPSS 21.0軟件分析各因素與終點(diǎn)事件的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 倫理學(xué)要求 經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行，全部納入者均知情并簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

納入風(fēng)濕病患者4 115例，隨訪成功3 449例，失訪率16.18%(666/4 115)。其中男778例，女2 671例；年齡18～80歲，平均年齡(42.52±10.05)歲。隨訪期間高暴露組1 924例，平均年齡(40.98±11.02)歲；中暴露組517例，平均年齡(40.43±10.26)歲；低暴露組436例，平均年齡(42.15±10.92)歲；非暴露組572例，平均年齡(41.13±10.75)歲。

2.1 健脾化濕通絡(luò)方藥使用情況

2.1.1 中成藥使用情況 隨訪成功的3 449例患者使用中成藥的總頻次為6 618次，包括10個(gè)品種，依次為新風(fēng)膠囊1 235次(17.77%)、新癀片980次(14.1%)、黃芩清熱除痹膠囊843次(12.13%)、雷公藤多苷片505次(7.27%)、杜仲壯骨丸422次(6.07%)、頸椎活血膠囊362次(5.21%)、其他2 271次(32.68%)。服用中成藥時(shí)間為0.5～53個(gè)月，平均服用時(shí)間(10.12±12.71)個(gè)月。

2.1.2 中藥湯劑 3 449例患者口服中藥湯劑總頻次為6 747次，共13種中藥湯劑，使用頻次為四妙散1 614次(23.92%)、獨(dú)活寄生湯1 100次(16.3%)、身痛逐瘀湯909次(13.47%)、宣痹湯592次(8.77%)、桃紅四物湯579次(8.58%)、二陳湯550次(8.15%)、防風(fēng)湯223次(3.3%)、其他1 180次(17.49%)。服用時(shí)間為0.25～50個(gè)月，平均服用時(shí)間(7.93±11.88)個(gè)月。

2.1.3 各暴露組健脾化濕通絡(luò)藥應(yīng)用頻次 3 449例患者健脾化濕藥共使用7 517次，其中非暴露組1 157次，低暴露組967次，中暴露組1 104次，高暴露組4 289次；祛風(fēng)益腎藥共使用3 478次，其中非暴露組518次，低暴露組459次，中暴露組545次，高暴露組1 956次；活血通絡(luò)藥共使用7 154次，其中非暴露組1 090次，低暴露組919次，中暴露組1 098次，高暴露組4 047次。

2.2 終點(diǎn)事件與健脾化濕通絡(luò)方藥治療的相關(guān)性

2.2.1 各暴露組終點(diǎn)事件發(fā)生情況 隨訪患者中終點(diǎn)事件共發(fā)生185例，其中非暴露組88例，低暴露組48例，中暴露組31例，高暴露組18例。各組終點(diǎn)事件發(fā)生情況見(jiàn)表1。

表1 各暴露組終點(diǎn)事件發(fā)生情況

2.2.2 終點(diǎn)事件的發(fā)生情況 經(jīng)χ2檢驗(yàn)，風(fēng)濕病患者性別、年齡與終點(diǎn)事件發(fā)生的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，暴露強(qiáng)度與終點(diǎn)事件發(fā)生的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況

2.2.3 風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件Logistic 回歸分析 各因素賦值：年齡(<40歲、≥40歲的賦值分別為0、1)，性別(0=男，1=女)，暴露強(qiáng)度(0=非，1=低，2=中，3=高)，新風(fēng)膠囊(0=未服用，1=服用)，雷公藤多苷片(0=未服用，1=服用)，黃芩清熱除痹膠囊(0=未服用，1=服用)，新癀片(0=未服用，1=服用)，杜仲壯骨丸(0=未服用，1=服用)，頸椎活血膠囊(0=未服用，1=服用)，終點(diǎn)事件(0=未發(fā)生，1=發(fā)生)。結(jié)果說(shuō)明暴露強(qiáng)度、新風(fēng)膠囊、雷公藤多苷片、黃芩清熱除痹膠囊為終點(diǎn)事件的保護(hù)因素。見(jiàn)表3。

3 討論

風(fēng)濕病的典型癥狀為肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)等部位酸痛或麻木、重著、屈伸不利，甚或關(guān)節(jié)腫大灼熱等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為風(fēng)、寒、濕、熱聚而為痹，不通則痛。本病之發(fā)病，不外乎本虛標(biāo)實(shí)，本虛體現(xiàn)在脾、腎，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為濕熱痰瘀。脾虛易內(nèi)生濕邪，郁久化熱，濕熱膠著，病久成瘀。腎為先天之根，后天脾虛生化乏源，無(wú)以滋先天，再者久病及腎，致腎虛血瘀。痰瘀痹阻，復(fù)感風(fēng)寒濕熱發(fā)而為病。

針對(duì)風(fēng)濕病的發(fā)病特點(diǎn)，筆者提出“從脾論痹”的中醫(yī)特色療法。團(tuán)隊(duì)前期研究表明，健脾單元療法不僅能夠改善風(fēng)濕病患者的關(guān)節(jié)局部癥狀，降低實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，而且能夠控制風(fēng)濕病患者的飲食攝入，提高生活質(zhì)量。葉文芳等[2]運(yùn)用健脾化濕通絡(luò)療法治療30例強(qiáng)直性脊柱炎患者，總有效率高達(dá)93.3%。曹云祥等[3]采用健脾化濕通絡(luò)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組均無(wú)不良事件發(fā)生,治療組療效和心功能改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。劉健等[4]前期研究結(jié)果顯示，健脾化濕通絡(luò)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者后,總有效率可達(dá)90.0%，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床癥狀以及患者肺功能均改善。由此可說(shuō)明,健脾化濕通絡(luò)方藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較西醫(yī)治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)。文建庭等[5-6]前期隨訪類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者終點(diǎn)事件結(jié)果表明，免疫炎癥指標(biāo)的升高是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者再發(fā)入院的暴露因素，而中醫(yī)藥干預(yù)強(qiáng)度可降低終點(diǎn)事件的發(fā)生率。研究表明，年齡、紅細(xì)胞沉降率、血小板計(jì)數(shù)、免疫球蛋白G、α1-酸性糖蛋白均提升了患者再發(fā)入院的發(fā)生率,年齡增加了骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)外病變的風(fēng)險(xiǎn),超敏C反應(yīng)蛋白增加了骨關(guān)節(jié)炎患者手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。高暴露強(qiáng)度的中醫(yī)藥治療亦可降低骨關(guān)節(jié)炎終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表3 風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件的Logistic回歸分析

本團(tuán)隊(duì)根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制出健脾化濕通絡(luò)的代表藥新風(fēng)膠囊(皖藥制 Z20050062)，亦是本次研究過(guò)程中使用頻次最高者，其組成藥物包括黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤，具有健脾化濕、活血通絡(luò)作用[7]。黃芪益氣健脾，薏苡仁除濕健脾，蜈蚣通絡(luò)效力強(qiáng)，雷公藤可祛風(fēng)活血通絡(luò)[8]，綜合體現(xiàn)健脾化濕通絡(luò)的功效，同時(shí)體現(xiàn)出標(biāo)本兼治的原則。本團(tuán)隊(duì)前期大量實(shí)驗(yàn)研究顯示，新風(fēng)膠囊治療風(fēng)濕病的療效顯著[9-11]。本研究Logistic結(jié)果顯示，健脾化濕通絡(luò)代表藥新風(fēng)膠囊為風(fēng)濕病的保護(hù)性因素，暴露強(qiáng)度亦為保護(hù)性因素。

本項(xiàng)隊(duì)列研究表明，健脾化濕通絡(luò)方藥可降低風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率，長(zhǎng)期應(yīng)用效果顯著。隊(duì)列研究是循證醫(yī)學(xué)中重要的療效評(píng)價(jià)方法，結(jié)果真實(shí)可靠[12]。隊(duì)列研究在臨床研究中的證據(jù)級(jí)別僅次于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其特點(diǎn)在于可評(píng)價(jià)復(fù)雜干預(yù)條件的結(jié)局、允許個(gè)體化治療、易于評(píng)價(jià)結(jié)果等，在中醫(yī)藥研究工作中關(guān)注度逐漸升高[13]。隊(duì)列研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于暴露的定義和測(cè)量[14]。此次研究雖采取大量措施避免失訪偏倚，但由于隨訪時(shí)間長(zhǎng)以及隨訪條件等客觀因素的限制，且記錄人員也存在個(gè)體差異，失訪偏倚仍不可避免會(huì)出現(xiàn)。希冀后期研究者提高隊(duì)列研究的質(zhì)量，以提高中醫(yī)藥療效的可信度。