阿爾茨海默病的藥物治療與臨床藥學(xué)監(jiān)護

彭 昭，王紅雁，楊玉敏，王海玲

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100700； 2.中國人民解放軍32108部隊藥劑科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021400)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)于1910年由德國精神科醫(yī)師、神經(jīng)病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名(發(fā)現(xiàn)異常沉淀物沉積于腦組織)，現(xiàn)已成為老年人的主要死因之一，患者通常在發(fā)病后的10年內(nèi)死亡(診斷后患者平均生存期為4～8年)[1]。目前，全球有1 800萬例AD患者，其中發(fā)展中國家(中國、印度及拉丁美洲國家)約1 200萬例，中國有600萬例；據(jù)估計，至2025年全球?qū)⒃鲋? 400萬例。

AD起病隱匿，是一組進(jìn)行性、增齡性、獲得性、精神衰退性和多因素性疾病，起病年齡多>60歲，女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性[2]。AD的患病率隨年齡的增長而升高，其中，<65歲年齡段患病率約為4%，65～<75歲年齡段患病率約為15%，75～<85歲年齡段患病率約為44%，≥85歲年齡段患病率為37%。農(nóng)村人群患病率高于城鎮(zhèn)，北方高于南方。按發(fā)病年齡分為早發(fā)(<65歲)、遲發(fā)(≥65歲)2種；按家族關(guān)系分為家族性、散發(fā)性2種；其中，早發(fā)AD患者中，家族性患者居多。近年來，AD的發(fā)病率隨著老年人數(shù)的增加而迅速升高，精神科患者中約1%～2%為AD患者。依據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，≥65歲的老年人中，10%存在智力障礙，其中50%會發(fā)生AD。

1 治療AD的藥理學(xué)基礎(chǔ)

(1)腦組織皮質(zhì)萎縮(腦腔梗)、腦髓空虛、腦細(xì)胞死亡(基底節(jié)區(qū))及β-樣淀粉蛋白過度沉積，導(dǎo)致蛋白成分由細(xì)胞膜漏出，神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少。(2)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶含量減少90%，產(chǎn)生乙酰膽堿的膽堿能神經(jīng)元減少。而乙酰膽堿與人體的學(xué)習(xí)、記憶力密切相關(guān)，其含量減少會導(dǎo)致智力損傷。膽堿酯酶可以水解乙酰膽堿，抑制該酶的活性可減少乙酰膽堿的水解，增加大腦內(nèi)乙酰膽堿的含量。(3)單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素、5-羥色胺及多巴胺減少。(4)氨基酸類遞質(zhì)谷氨酸、γ-氨基丁酸明顯減少。(5)神經(jīng)肽類遞質(zhì)如生長激素、促腎上腺素皮質(zhì)釋放激素、神經(jīng)肽、阿片肽及精氨酸加壓素明顯減少。(6)自由基和過氧化物積累；女性經(jīng)絕期后，雌激素水平迅速降低；缺乏葉酸、煙酸和維生素B1、維生素B6、維生素B12、維生素C及維生素E，尤其是葉酸水平低下。

2 AD的藥物治療

鑒于AD的發(fā)病因素涉及諸多方面，藥物治療僅可減輕病情、延緩發(fā)展。目前，乙酰膽堿前體、乙酰膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體阻斷劑和腦功能改善藥成為治療AD的主流。但迄今沒有一種藥品能夠替代膽堿能神經(jīng)元的丟失，因而不能影響整個AD的進(jìn)展[3]。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

大腦內(nèi)乙酰膽堿的含量與記憶密切相關(guān)，AD患者大腦內(nèi)乙酰膽堿含量顯著降低，補充膽堿類藥物能改善其記憶和思維能力。膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝與分解，延長突觸后受體的興奮[4]。藥品包括利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲和他克林，主要是通過抑制膽堿酯酶來減少乙酰膽堿的降解，使神經(jīng)元通路功能改善。但膽堿酯酶抑制劑可引起劑量依賴性膽堿能效應(yīng)(幻覺、激惹、失眠、嗜睡、震顫、意識模糊、瞳孔縮小、視物模糊、出汗、尿失禁、肌肉痙攣、體質(zhì)量降低、心動過緩以及胃腸出血等)，應(yīng)從小劑量用起，逐漸增加劑量。

(1)利斯的明能選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶，尤其對海馬及皮層有高度的選擇性，可增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，改善癡呆患者的臨床癥狀，用于治療輕、中、重度各期癡呆患者，能有效提高患者的認(rèn)知功能、日?；顒幽芰Γ纳凭癜Y狀與評分[5]。國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道，有證據(jù)表明，癡呆患者越早使用利斯的明，療效越明顯。針對17項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，利斯的明可以改善認(rèn)知功能[6]。另對，利斯的明治療合并血管危險因素的癡呆患者的療效更明顯，可以增加腦血流量，防止缺血性損傷。推薦起始劑量為1次1.5 mg，1日2次；前4周為劑量調(diào)整期，依據(jù)患者耐受性確定患者最高耐受劑量，每劑量水平治療至少應(yīng)持續(xù)2周；最大劑量為1次6 mg，1日2次；維持期不需調(diào)整劑量；隨早餐、晚餐服用，將整個膠囊吞服(與食物同服)。(2)多奈哌齊對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，對乙酰膽堿酯酶的選擇性親和作用比對丁酰膽堿酯酶的親和作用強1 250倍，因此，沒有明顯的外周膽堿能作用，副作用較?。煌瑫r，可抑制單胺氧化酶活性和金屬螯合作用[7]。建議1日5或10 mg，睡前頓服，以減少胃腸道不適等癥狀，但建議失眠患者日間服用；大劑量可獲得相對好的臨床效果，如有需要，建議最初4～6周1日5 mg，然后加量至1日10 mg，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。(3)加蘭他敏可與乙酰膽堿競爭性結(jié)合乙酰膽堿酯酶，因此，在膽堿能高度不足的腦區(qū)，加蘭他敏可以更多地與乙酰膽堿酯酶結(jié)合，增加突觸間隙乙酰膽堿含量，進(jìn)而改善突觸后神經(jīng)元的功能，這種競爭性抑制機制可以使膽堿能功能缺陷嚴(yán)重部位的功能得到改善，而不明顯影響膽堿能正常的腦區(qū)，促使認(rèn)知功能和自主能力伴隨時間的推移而穩(wěn)定地提高[8]。加蘭他敏用于早期AD患者，初始1次4 mg，1日2次；4周后增至1次8 mg，1日2次；推薦劑量為1次8～12 mg，1日2次。(4)石杉堿甲為膽堿酯酶競爭性和非競爭性的混合型抑制劑，其脂溶性高，分子小，易透過血-腦脊液屏障，進(jìn)入中樞后較多分布于大腦的額葉、顳葉及海馬等部位，可增加神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿含量，有效治療中老年人記憶力減退和各種類型的癡呆。建議1次100～200 μg，1日2次。

2.2 興奮性氨基酸受體阻斷劑

美金剛可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高所致的神經(jīng)元損傷，延緩AD患者認(rèn)知能力的降低，并降低死亡率[9]。該藥用于中、重度癡呆，對功能損害更為嚴(yán)重的AD患者有更佳的療效[10]。初始劑量1日5 mg，每周增加5 mg，直至1次10 mg，1日2次，日最大劑量20 mg；為減少副作用的發(fā)生，治療的前3周應(yīng)按每周遞增5 mg的方法，逐漸達(dá)到維持量。具體為：治療第1周，1日5 mg(1次1/2片，晨起服用)；第2周，1日10 mg(1次1/2片，1日2次)；第3周，1日15 mg(晨起服用1片，下午服用1/2片)；從第4周開始，推薦的維持量為1日20 mg(1次1片，1日2次)。

2.3 針對腦神經(jīng)元代謝的治療藥物

(1)抗氧化劑與其他神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)藥物：包括維生素C、維生素E及銀杏葉制劑。維生素C、維生素E劑量為1次50～100 mg，1日3次。

(2)腦細(xì)胞代謝賦活劑：如酰胺類腦代謝賦活劑吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦及羥乙基路丁等。酰胺類中樞興奮藥可作用于大腦皮質(zhì)，激活、保護和修復(fù)被損傷的神經(jīng)細(xì)胞或線粒體的形態(tài)[11]，促進(jìn)大腦對磷脂和氨基酸的利用，增加大腦蛋白質(zhì)合成，改善各種類型的腦缺氧和腦損傷，提高學(xué)習(xí)和記憶能力；同時，可促進(jìn)突觸前膜對膽堿的再吸收，影響膽堿能神經(jīng)元興奮傳遞，促進(jìn)乙酰膽堿合成；改善腦功能，促進(jìn)腦代謝和增加ATP的產(chǎn)生，延遲腦退化[12]。建議吡拉西坦1次0.8～1.6 g，1日3次，連續(xù)4～8周為1個療程；茴拉西坦1次0.2 g，1日3次；奧拉西坦1次800 mg，1日2～3次；羥乙基路丁1次300 mg，1日2～3次。

(3)腦血循環(huán)促進(jìn)劑：如胞磷膽堿鈉、艾地苯醌、銀杏葉提取物、尼麥角林、川芎嗪、桂利嗪及氟苯桂嗪等。①胞磷膽堿鈉為核苷衍生物，參與體內(nèi)卵磷脂的生物合成，增強上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)的功能，降低腦血管阻力，可改善腦組織循環(huán)和代謝，增加腦血流量，促進(jìn)大腦物質(zhì)代謝或功能恢復(fù)，促進(jìn)蘇醒；口服，1次200 mg，1日3次。一項回顧性多中心、對照研究，涉及448例65歲以上的AD患者，單藥治療組197例，聯(lián)合治療組251例，聯(lián)合治療組采用乙酰膽堿抑制劑+胞磷膽堿鈉1 000 μmg/d口服治療。采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活活動能力量表(activities of daily living，ADL)和工具性日常生活活動能力量表(instrumental activities of daily living scale，IADL)評估患者的認(rèn)知功能、日常生活活動能力、行為癥狀及合并癥的情況，進(jìn)行簡版老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale short-form，GDS-15)評分，測試基線(T0)、治療后3個月(T1)和9個月(T2)的水平。主要終點為聯(lián)合用藥與單藥組患者認(rèn)知功能評估的MMSE效應(yīng)及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者在T0和T1之間的MMSE評分顯著增加[(16.88±3.38)分 vs.(17.62±3.64)分，P=0]，T1和T2之間的MMSE評分顯著增加[(17.62±3.64)分 vs.(17.89±3.54)分，P=0)][13]。②艾地苯醌可激活腦線粒體呼吸活性，改善腦能量代謝，改善腦內(nèi)葡萄糖利用率，使腦內(nèi)ATP的產(chǎn)生增加，進(jìn)而改善腦功能；成人1次30 mg，1日3次，餐后口服。③銀杏葉提取物可清除氧自由基，抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)腦血液循環(huán)，改善腦細(xì)胞代謝，進(jìn)而改善腦功能；口服，1次80 mg，1日3次。④尼麥角林、川芎嗪等可擴張腦血管，增加腦血流量和腦組織的氧含量。建議尼麥角林口服，1次5～10 mg，1日3次；川穹嗪口服，1次50～100 mg，1日3次，連續(xù)服用1個月為1個療程。⑤鈣通道阻滯劑尼莫地平可對抗抑郁，改善老年抑郁和癡呆者的意識、記憶功能，對老年性抑郁癥的療效尤佳；口服，1日80～120 mg，分3次服用。

2.4 非甾體抗炎藥

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，長期應(yīng)用非甾體抗炎藥可以降低AD發(fā)生風(fēng)險，與AD發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，且可促進(jìn)乙酰膽堿的生成，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長和存活。但目前缺乏大樣本的證據(jù)，不推薦用于AD的一級預(yù)防和治療[14]。

2.5 常用抗AD藥物的用法與用量、主要不良反應(yīng)

常用抗AD藥物的用法與用量、主要不良反應(yīng)見表1。

表1 常用抗AD藥物的用法與用量、主要不良反應(yīng)Tab 1 Usage, dosage and main adverse drug reaction of common anti-AD drugs

3 抗AD治療的臨床監(jiān)護

3.1 提倡抗癡呆藥的聯(lián)合治療

聯(lián)合應(yīng)用具有不同靶點的藥品(美金剛+多奈哌齊或加蘭他敏)，可以協(xié)同改善AD患者的認(rèn)知功能[15]。目前發(fā)現(xiàn)，半量的利斯的明或多奈哌齊+美金剛聯(lián)合治療中、重度AD的效果更好。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟的癡呆診治指南(2010年)和《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》(2015年版)先后推薦膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利斯的明)與美金剛聯(lián)合應(yīng)用，尤其強烈推薦用于出現(xiàn)明顯行為癥狀的重度患者[16]。聯(lián)合治療具有潛在的協(xié)同作用機制(如美金剛可降低背景噪音，使膽堿能神經(jīng)傳遞更好地識別相關(guān)信號，協(xié)同增加乙酰膽堿的釋放)，臨床獲益優(yōu)于單藥治療，可顯著降低臨床惡化率，在減少24周認(rèn)知、功能和整體狀態(tài)下降方面具有顯著的益處，且具有良好的安全性和耐受性[17]。一項薈萃分析納入了7個隨機對照試驗，共2 183例患者，平均研究時間為27周，評估聯(lián)合治療的療效及安全性，結(jié)果證實，聯(lián)合治療組患者的臨床獲益(日常生活能力、記憶、語言功能及表達(dá)能力)顯著優(yōu)于單藥組。另一項薈萃分析納入了14項隨機研究，共5 019例患者，結(jié)果顯示，較之美金剛單藥治療，聯(lián)合治療可顯著改善患者的認(rèn)知功能、精神狀態(tài)和日常行為[18]。此外，膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊與銀杏葉提取物聯(lián)合治療AD患者，在提高M(jìn)MSE評分、改善認(rèn)知能力方面的臨床療效較好[19]。鑒于AD的發(fā)病機制迄今未明，目前臨床使用的抗癡呆藥的作用靶位單一，極難確切、有效、專一地對抗患者的認(rèn)知障礙和改善神經(jīng)元的修復(fù)，因此，藥理作用機制不一、拓寬治療靶位的雙藥或多藥聯(lián)合治療不失為一個好方法，有益于獲得更好的臨床效果。

3.2 AD患者為何禁用抗膽堿藥

鑒于AD的發(fā)病機制與膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性有關(guān)，AD患者禁用抗膽堿藥、抗抑郁藥和具有抗膽堿效應(yīng)的藥品，包括抗偏頭痛藥(苯噻啶)、抗震顫麻痹藥(苯海索、丙環(huán)定)、抗膽堿藥(阿托品、溴甲阿托品、顛茄、丙胺太林、丁溴東莨菪堿、山莨菪堿、苯羥甲胺、貝那替秦及格隆溴銨)、眼科散瞳藥(環(huán)噴托酯、后馬托品及托品酰胺)、抗膽堿藥和擬交感神經(jīng)藥復(fù)方制劑(復(fù)方托吡卡胺)、三環(huán)類抗抑郁藥(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙咪嗪及阿莫沙平)、抗過敏藥(氯苯那敏、異丙嗪、苯海拉明及羥嗪)以及氯氮卓、硫利達(dá)嗪和奧昔布寧。

3.3 適時、適量補充雌激素

AD患者可適時、適量進(jìn)行雌激素替代治療[20]。研究結(jié)果表明，雌激素可以抗氧化、抗炎，促進(jìn)乙酰膽堿的生成，減少淀粉樣蛋白沉積對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，具有潛在的神經(jīng)保護及延長神經(jīng)細(xì)胞的存活時間的作用，可顯著延緩女性AD的發(fā)作，并減緩AD病情嚴(yán)重化，提高患者認(rèn)知程度[21]。更年期應(yīng)用雌激素替代治療的女性，其癡呆癥發(fā)生率降低。這可能是由于雌激素改變了在癡呆神經(jīng)元破壞中起重要作用的炎癥過程。在癡呆癥的防治中開始雌激素替代治療研究，利大于弊。但雌激素預(yù)防、延緩和治療的價值并不能肯定，尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前臨床上尚存爭議。但建議處于絕經(jīng)期或老年期的婦女(除外子宮、宮頸、陰道及乳房惡變者)，從絕經(jīng)期過度的5～10年內(nèi)開始雌激素替代治療(女性治療窗口)，適時、適量地服用雌激素(包括透皮制劑)[22]。提早預(yù)防AD和與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙，可以拮抗衰老、癡呆癥、痛風(fēng)(排除尿酸)、血脂異常及骨質(zhì)疏松癥[23]。

3.4 監(jiān)測患者用藥及藥品不良反應(yīng)

對于AD患者，社會關(guān)心、照顧和調(diào)整其日常生活非常重要[24]。必須配合飲食、營養(yǎng)支持、心理、教育、督導(dǎo)、針灸和生活呵護，以提高患者的認(rèn)知和日常生活能力。(1)堅持和督導(dǎo)用藥，對患者避免使用抗膽堿藥(顛茄、阿托品及東莨菪堿)、抗過敏藥(氯苯那敏、苯海拉明及羥嗪)、三環(huán)類抗抑郁藥(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙咪嗪及阿莫沙平)。(2)對葉酸或維生素B12缺乏者，補充葉酸、煙酸、維生素B1、維生素B6和維生素B12。(3)膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉提取物和非甾體抗炎藥均易致出血，在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測出血(皮下、牙齦、口腔、鼻腔及陰道等)。

總之，AD治療的終極目標(biāo)并非治愈疾病(因為慢病是無法治愈和不可逆轉(zhuǎn)的)，而是努力將慢病者的藥物治療、健康狀況和健康功能維持在一個滿意的狀態(tài)，使其獨立生活，回歸社會；同時，應(yīng)改變不良的生活方式，有效減少疾病危險因素和用藥風(fēng)險。臨床數(shù)據(jù)顯示，如能及早發(fā)現(xiàn)AD并用藥控制得當(dāng)，在10年內(nèi)可阻止病情進(jìn)一步惡化。