邊緣供體腎移植術(shù)后對(duì)受體預(yù)后的相關(guān)因素研究

李天智，劉致中,岳長(zhǎng)久

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2017級(jí)碩士研究生,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院泌尿外科)

腎移植是治療終末期腎病最佳的治療手段。目前對(duì)腎移植中腎臟的質(zhì)量評(píng)估越來(lái)越受到重視，而且對(duì)腎移植術(shù)后受體腎功能恢復(fù)有至關(guān)重要的作用。供體腎的質(zhì)量、手術(shù)過(guò)程及受體的相容性是移植腎成功的三大關(guān)鍵因素，而供體腎質(zhì)量又是最為關(guān)鍵之一。隨著全國(guó)供腎短缺的加劇，合并基礎(chǔ)疾病、年齡偏高的患者成為潛在供體-又稱邊緣供體(Expanded criteria donors,ECD)，它們又很容易導(dǎo)致慢性腎損傷，從而增加移植后腎功能延遲恢復(fù)(Delayed graft function,DGF)的發(fā)生，故ECD的質(zhì)量保證是移植后受體的腎臟功能恢復(fù)的關(guān)鍵。腎臟病理活檢是移植術(shù)后判斷移植腎狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性及對(duì)預(yù)后結(jié)局評(píng)判的不全面性限制了臨床的使用，而對(duì)于ECD危險(xiǎn)因素的有效評(píng)估可以對(duì)臨床中移植腎的使用、腎移植受者的選擇及預(yù)后有一定的指導(dǎo)價(jià)值，在臨床中越來(lái)越受到關(guān)注。本文就ECD的質(zhì)量評(píng)估方面相關(guān)因素進(jìn)行論述。

1 ECD的范圍

現(xiàn)在尚沒(méi)有明確的ECD定義或指南，國(guó)內(nèi)外對(duì)于ECD界定范圍為[1-2]:(1)年齡：年齡≥60歲或年齡50～59歲且具有以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng)：①既往有高血壓病史；②死于腦血管意外；③器官獲取前血肌酐≥132 μmol/L。(2)輕度高血壓。(3)腎解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常(腎結(jié)石、腎囊腫等)。(4)肥胖：BMI>30 kg/m2的供體，但BMI>35 kg/m2為相對(duì)禁忌。(5)合并其他疾病的供體(經(jīng)過(guò)治療穩(wěn)定)如結(jié)核病、糖尿病，血尿、蛋白尿(24 h總蛋白>300 mg或尿微量白蛋白與肌酐(mg/g)比值>300即30 mg/mL)為相對(duì)禁忌。(6)有關(guān)低齡供腎的研究表明，供體年齡<2歲，體重<10 kg，是腎移植后DGF和移植物丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，≤5歲的供體的單個(gè)小兒腎臟可以移植到成年受體中，但大樣本的數(shù)據(jù)有關(guān)低齡兒童的供腎研究國(guó)內(nèi)外尚無(wú)定論[3-4]。

2 ECD供腎的維護(hù)與保存

ECD供體器官本身及在取腎及灌注過(guò)程中容易遭到損傷，器官的功能維護(hù)顯得非常重要，尤其是對(duì)血壓、血氧、尿量、血紅蛋白的維護(hù)，要求收縮壓≥100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血氧分壓≥100 mmHg、尿量≥100 mL/h、血紅蛋白≥100 g/L[2]。葉啟發(fā)等[5]研究顯示，腎逐漸復(fù)溫時(shí)，腎實(shí)質(zhì)、腎小管損傷較少，內(nèi)皮保存較好，比快速?gòu)?fù)溫的腎功能有所好轉(zhuǎn)。以往多使用低溫靜態(tài)保存，目前使用lifeport持續(xù)灌注2～5 h可以改善供腎阻力指數(shù)，使得一些單純低溫靜態(tài)保存后可能不被使用ECD供腎在經(jīng)過(guò)Lifeport灌注后被接受，且對(duì)患者3年腎臟存活率也有一定程度的改善。所以ECD的精心維護(hù)及保存對(duì)于受體腎移植預(yù)后具有很重要的作用。

3 老齡供體的腎評(píng)估

隨著人口老齡化的進(jìn)展及心腦血管疾病患病率及致死率的增加，老齡供體在ECD數(shù)量中占有越來(lái)越大的比例。Goplani等[6]報(bào)道,對(duì)于ECD，平均供體年齡為(64±11)歲。其中73.13 %為高血壓，23.13 %為糖尿病。而Perez-Saez研究平均DKT(雙腎移植)供體年齡為(75.1±9.2)歲，而單腎移植(SKT)為(60.0±8.0)歲[7]。在老齡ECD供體組具有更高的急性排斥反應(yīng)及腎移植術(shù)后延遲恢復(fù)的發(fā)生率，顯示出較差的移植物功能，而且從當(dāng)前的組織學(xué)研究可見(jiàn)，隨著人體臟器年齡的增加，ECD腎移植受者中，在植入前活組織檢查中觀察到的組織學(xué)變化的嚴(yán)重性與移植物丟失相關(guān)[8]。供腎活檢可發(fā)現(xiàn)老齡的大動(dòng)脈硬化或腎小球硬化，而且隨著年齡的增大腎的代償能力逐漸下降，腎小球?yàn)V過(guò)率降低。張曙偉等研究顯示低齡供腎比老齡供腎的代償能力強(qiáng)[9]。但老齡親屬供體相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)DCD供腎來(lái)說(shuō)，提供了更良好的組織相容性。方佳麗[10]通過(guò)對(duì)親屬移植中老齡腎在青年受者體內(nèi)的代償能力及老齡供者留存腎及腎肌酐清除率結(jié)果顯示，兩組患者的腎肌酐清除率均增加；移植腎腎小球硬化數(shù)量也較移植前降低；有關(guān)腎小球硬化相關(guān)基因表達(dá)水平降低。所以老年移植腎在青年受體中發(fā)揮作用后，腎功及腎活檢顯示組織病理結(jié)構(gòu)均有所好轉(zhuǎn)。由于供體器官不足，所以，高齡ECD供體可以被廣泛應(yīng)用。

4 具有解剖學(xué)異常的ECD腎應(yīng)用

在有關(guān)于供腎中含有腎結(jié)石、重復(fù)腎、錯(cuò)構(gòu)瘤、腎囊腫等解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行移植手術(shù)之前對(duì)供腎進(jìn)行手術(shù)處理，此類外科疾病雖有一定復(fù)發(fā)率，但所有受者均可恢復(fù)腎功能。有學(xué)者認(rèn)為離體手術(shù)技術(shù)可以安全有效地幫助糾正這些腎臟異常中的疾病，使這些腎臟可移植，有助于擴(kuò)大腎供體池[11]。盡管腎結(jié)石發(fā)病率最高，Pushkar等[12]認(rèn)為捐贈(zèng)者和受者的臨床結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很小，故存在小的鈣質(zhì)結(jié)石及其他良性腎解剖病變不應(yīng)構(gòu)成腎捐贈(zèng)的排除。所以具有解剖學(xué)異常的邊緣腎移植物供體可以在移植之前通過(guò)外科手術(shù)處理后使受者得以充分利用。

5 具有糖尿病及糖耐量減低的ECD腎應(yīng)用

當(dāng)前在腎移植中，具有糖尿病的患者多數(shù)不列為腎移植的供者選擇范圍。Xie等[13]發(fā)現(xiàn)平均受者年齡≥40歲，體重指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2，供腎糖尿病，受體空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥5.6mmol/L，2 h血糖≥7.8 mmol/L和服用他克莫司是腎移植術(shù)后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步的組織病理學(xué)研究表明,輕度糖尿病和輕度蛋白尿等問(wèn)題的供體候選人活組織檢查標(biāo)本顯示不同程度的組織損傷，從部分腎小球硬化到小動(dòng)脈透明化。Kronson等[14]認(rèn)為Ⅱ型糖尿病患者的整體5年存活率為61 %；移植物存活率為53 %。Ⅱ型糖尿病患者和移植物存活率低于I型糖尿病患者和50歲以上的非糖尿病患者。Guthoff等[15]認(rèn)為，糖尿病病史是移植物丟失的重要原因，供體糖尿病家族史與移植后發(fā)生糖尿病密切相關(guān)。因此，糖尿病對(duì)供體捐獻(xiàn)有禁忌，對(duì)受者腎功能的恢復(fù)有影響，但糖耐量減低不是捐獻(xiàn)的絕對(duì)禁忌，需對(duì)供體的其他全身狀態(tài)及受者進(jìn)行細(xì)致評(píng)估后決定[2]。而有關(guān)腎移植中供者血糖異常的時(shí)程、程度等更多的深入研究目前尚無(wú)定論。

6 ECD中冷、熱缺血時(shí)間對(duì)供腎質(zhì)量評(píng)估的影響

缺血再灌注損傷(Ischemia reperfusion injury，IRI)是腎移植中的常見(jiàn)事件，特別是當(dāng)移植腎來(lái)源于已故的供體時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活躍，血管痙攣，導(dǎo)致缺血繼而出現(xiàn)再灌注損傷。大多數(shù)捐獻(xiàn)者都有嚴(yán)重的低血壓，需要使用血管收縮劑以提高血壓來(lái)保證灌注。IRI首先損害血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致急性腎損傷(Acute kindey injury,AKI)和移植物功能延遲(DGF)。IRI的另一個(gè)后果是激活先天免疫以致排斥反應(yīng)，當(dāng)DGF與急性排斥反應(yīng)相關(guān)時(shí)，DGF的不利影響更嚴(yán)重，隨缺血時(shí)間的增加,腎臟病理改變逐漸加重[16]。在缺血30 min腎組織內(nèi)GSH-PX、Na+-K+ ATP酶、Ca+-ATP酶的活力明顯下降，單純低溫保存在鼠腎移植熱缺血時(shí)間以不超過(guò)30 min為宜[17]。故長(zhǎng)時(shí)間的熱缺血會(huì)對(duì)供腎產(chǎn)生不利影響。畢旭東等[18]對(duì)2763例同種異體腎移植受者(其中ECD受者916例)研究顯示，供腎冷缺血時(shí)間<12 h可改善邊緣供體受者的移植腎存活率，由此認(rèn)為，冷、熱缺血時(shí)間是決定ECD受者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素，尤其是邊緣供體影響更大。故要求術(shù)者在邊緣腎獲取中嚴(yán)格控制冷、熱缺血時(shí)間。

7 ECD高血壓對(duì)供腎質(zhì)量評(píng)估的影響

高血壓在腎移植受者中很常見(jiàn)，可能由邊緣供者存在常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素或移植特定變量引起，這些變量通常包括供體相關(guān)原因，免疫抑制或移植腎動(dòng)脈狹窄。Barbari[19]認(rèn)為邊緣供者中不受控制的血壓與心血管死亡率和發(fā)病率增加以及移植物存活率降低相關(guān)。張曙偉等[9]發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的長(zhǎng)期高血壓及腎小球?yàn)V過(guò)率降低相關(guān)的供體在活體親屬移植中移植效果降低的兩項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)兩者共存，移植效果就會(huì)大幅降低。從基因表達(dá)角度看,高血壓供體移植物中促炎介質(zhì)的mRNA表達(dá)在移植前上調(diào)，并隨時(shí)間逐漸增加[20]。多中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,來(lái)自高血壓供體的移植物在移植時(shí)組織學(xué)正常，在12周后發(fā)生明顯的形態(tài)學(xué)惡化[21]。供體高血壓加劇了與同種異體腎移植相關(guān)的慢性損傷。這種情況也會(huì)導(dǎo)致受體高血壓的誘發(fā)，并且可能是慢性移植物功能障礙的重要危險(xiǎn)因素[22]。臨床研究發(fā)現(xiàn)5年以上高血壓病史的捐獻(xiàn)者，捐獻(xiàn)腎臟移植后DGF的發(fā)生率為25.7 %[2]。故ECD長(zhǎng)期高血壓對(duì)受體影響較大，但I(xiàn)ngsathitA等認(rèn)為ECD中輕度高血壓供體腎小球?yàn)V過(guò)率>80 mL/(min·1.73 m2),24 h蛋白尿<300 mg/d,可以考慮腎移植[23]。

8 邊緣供腎的受者選擇

由臨床薈萃得知，邊緣供腎預(yù)后較標(biāo)準(zhǔn)供腎預(yù)后差，因此ECD供腎選擇合格的受體很重要。目前研究顯示，在年齡選擇中，選擇ECD供腎受者的年齡>40歲[24]。在>40歲的受者中，透析并發(fā)癥增加，高齡受者繼續(xù)透析比接受ECD供腎移植后有更高的死亡率，而且高血壓、糖尿病等有合并癥的患者接受ECD供腎移植后比繼續(xù)透析并等待標(biāo)準(zhǔn)供腎的三年死亡率低[25]。故此可知年齡>40歲的受者，尤其具有高血壓、糖尿病受者均可從ECD供腎移植中獲益。

綜上所述,在ECD對(duì)受體預(yù)后影響的因素中,老齡供體的應(yīng)用已經(jīng)取得了廣泛認(rèn)可，因老齡供腎移植入年輕受者體內(nèi)時(shí)，由于組織相容性增加，腎病理結(jié)構(gòu)會(huì)有所好轉(zhuǎn)。具有解剖學(xué)異常的供腎應(yīng)用在移植前經(jīng)過(guò)處理已經(jīng)被大部分人認(rèn)為移植后對(duì)受體無(wú)大風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于糖尿病的供腎，高血壓的供腎，因隨時(shí)間推移，會(huì)有一定繼發(fā)性損害，需嚴(yán)格掌握好損害程度后謹(jǐn)慎使用。當(dāng)前有關(guān)腎移植器官質(zhì)量的評(píng)估，有些歐美國(guó)家在公民逝世后，對(duì)于捐獻(xiàn)供體有一些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與系統(tǒng)，但國(guó)際上沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)尚沒(méi)有相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)報(bào)道。當(dāng)前的研究正在逐步建立這一系統(tǒng)的評(píng)估，對(duì)ECD也渴望有一個(gè)評(píng)估系統(tǒng)，以提高捐獻(xiàn)器官的利用率，保證受體移植效率最大化。