維生素D與小兒呼吸系統(tǒng)疾病的研究進展

于佳會 綜述，賈春梅 審校

(1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.包頭市第四醫(yī)院兒科)

17世紀中期，人們發(fā)現(xiàn)一種疾病，主要表現(xiàn)為明顯的骨骼畸形，不僅引起生長發(fā)育遲緩，還容易引發(fā)嚴重上呼吸道感染、肺結(jié)核和流感，多見于兒童，被稱為佝僂病，但當時其病因尚不清楚。直至20世紀初,科學家已確定是陽光中紫外線輻射刺激人體產(chǎn)生的維生素D，認識到通過曬太陽產(chǎn)生的維生素D可以改善骨健康[1]。隨后逐漸發(fā)現(xiàn)食物獲取及皮膚合成兩種途徑獲得維生素 D，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后變成具有較高生物學活性的代謝產(chǎn)物，進而調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，并維持骨穩(wěn)態(tài)。而在過去的幾十年里,通過對維生素D代謝的研究發(fā)現(xiàn)維生素D受體不僅存在于骨骼、皮膚、腸和腎，還存在于非經(jīng)典的器官中，如大腦、心臟、免疫細胞、肌肉、脂肪組織、Ⅱ型肺泡上皮細胞等。重要的是,這些組織也表達維生素D代謝酶。隨著維生素D受體和維生素D代謝酶在這些組織內(nèi)的發(fā)現(xiàn)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)維生素D除了具有維持血漿鈣磷平衡、調(diào)節(jié)骨骼代謝與生長作用外，在宿主免疫防御、炎癥修復等過程中也發(fā)揮重要作用。本文對維生素D與小兒呼吸系統(tǒng)疾病的研究進展作一綜述。

1 維生素D與肺結(jié)核

在WHO《2018年全球結(jié)核病報告》指出：2017年，全球約有1000萬例結(jié)核病新發(fā)病例，而其中兒童約100萬。結(jié)核病目前仍是全球前10位死因之一。在無抗生素的時代，長時間光照療法和服用魚肝油被普遍用于治療肺結(jié)核[2]。據(jù)我國相關(guān)流行病學報道約50%以上的肺結(jié)核患者存在維生素D缺乏或不足現(xiàn)象，且維生素 D 缺乏患者發(fā)生結(jié)核病的風險明顯高于維生素D正常者。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)維生素D參與了抗結(jié)核的免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)維生素D可通過激活Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)進而促進防御素及抗菌肽的合成(抗菌肽在哺乳動物中廣泛存在，而抗菌肽LL-37是唯一在人類中被發(fā)現(xiàn)的抗菌肽家族成員)，同時可以誘導單核細胞的吞噬及增加吞噬溶酶體的形成從而降低結(jié)核分枝桿菌的生存能力[3]。除此之外，維生素 D還可以誘導調(diào)節(jié)型 T 細胞的分化以及調(diào)節(jié)Th1/Th2之間平衡，當維生素 D缺乏或維生素D受體傳遞信號減弱時，調(diào)節(jié)型T細胞功能下降，進而使Th1/Th2失衡，而免疫失衡可增加機體組織免疫損傷的風險，增加肺結(jié)核治療的難度[4]。

2 維生素D與支氣管哮喘

支氣管哮喘是小兒常見的慢性氣道疾病，關(guān)于其發(fā)病機制，目前較為公認的解釋為“衛(wèi)生假說”，即現(xiàn)代社會的過度清潔減少了微生物對嬰兒免疫系統(tǒng)的刺激，使得非成熟免疫應(yīng)答持續(xù)存在，結(jié)果引起Th1/Th2失衡，最終導致特異性。國外多項研究[8-9]提出嬰兒期及學齡前期兒童維生素D缺乏會使哮喘的發(fā)病率顯著增加，且孕期補充維生素D也可顯著降低嬰幼兒出現(xiàn)哮喘或反復喘息的風險。以上都提示維生素D與兒童支氣管哮喘存在某種聯(lián)系。Sutherland ER等[10]在對成人哮喘進行研究時發(fā)現(xiàn)當維生素D缺乏時患者出現(xiàn)肺功能損傷、氣道高反應(yīng)性增加以及對激素的反應(yīng)降低。這可能與維生素D具有促進Th2細胞分泌IL-10及轉(zhuǎn)化因子，下調(diào)IgE水平，并減輕氧化應(yīng)激，以緩解哮喘患者支氣管炎癥的作用相關(guān)[11]。而Liu ZQ[12]等的研究發(fā)現(xiàn)維生素D在維持肥大細胞的穩(wěn)定中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)肥大細胞在維生素D缺乏的環(huán)境中可自動激活，釋放炎性介質(zhì)，維生素D的存在可抑制了IgE致敏肥大細胞的活化。提示在制定肥大細胞相關(guān)疾病的治療策略時，有必要考慮維生素D代謝異常。Huang Y等[7]通過建立哮喘大鼠模型，發(fā)現(xiàn)維生素D可通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路的活性，以減輕哮喘患者的氣道重構(gòu)。但是關(guān)于維生素D在哮喘氣道重塑治療中的潛在應(yīng)用仍需進一步研究。

3 維生素D與支氣管擴張

支氣管擴張是以慢性咳嗽咳痰為主要臨床表現(xiàn)的慢性肺部疾病，在兒童并不少見，近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，小兒支氣管擴張的患病率較過去有所減少，但其仍對兒童健康產(chǎn)生嚴重危害。支氣管擴張通常造成支氣管黏膜纖毛功能的損害，從而使細菌容易在呼吸道存留并定植。人們在研究中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)支氣管擴張的患者都有不同程度的維生素 D 缺乏，且維生素 D 缺乏的患者，氣道慢性細菌定植的發(fā)生率明顯增加[13-14]。武莉莉等[15]研究發(fā)現(xiàn)維生素 D 與支氣管擴張患者的黏液纖毛清除功能密切相關(guān)。通過進一步研究[16]發(fā)現(xiàn)維生素D水平與黏液纖毛傳輸時間呈負相關(guān)，提示維生素D缺乏導致的黏液纖毛清除率降低可能是引起呼吸道細菌定植率增高的原因之一。這可能是由于維生素D缺乏導致宿主的防御功能降低，黏液纖毛清除功能下降，有利于細菌的定植和生長。通過適時的補充維生素D有望減少支氣管擴張患者反復感染導致的急性加重，但具體的補充劑量及療程還有待進一步研究加以探討。

4 維生素D與毛細支氣管炎

毛細支氣管炎是一種嬰幼兒較常見的下呼吸道感染，主要由呼吸道合胞病毒感染引起。杜秋影等[17]通過在治療毛細支氣管炎的過程中補充維生素D，發(fā)現(xiàn)能及時緩解臨床癥狀、體征，并可縮短病程，改善氣道炎癥，提示維生素D缺乏可能是毛細支氣管炎的潛在病因。無獨有偶，唐慧雅等[18]研究發(fā)現(xiàn)當嬰幼兒血清維生素D水平增高時，其毛細支氣管炎的發(fā)病及嚴重程度明顯減輕。這可能與高水平維生素D在抑制Ⅱ型肺泡上皮細胞釋放炎癥介質(zhì)[18]的同時，激活支氣管上皮細胞的固有免疫反應(yīng)，從而抵抗肺部感染的作用有關(guān)[19]。此外，有研究[20，21]指出人抗菌肽LL-37及防御素對呼吸道合胞病毒具有抗病毒活性，可阻斷病毒誘導上皮細胞死亡,顯著抑制感染顆粒的產(chǎn)生，減少感染的傳播。而在相關(guān)研究中指出維生素D可誘導這兩種因子的生成，提示維生素D可通過此種途徑間接發(fā)揮對呼吸道合胞病毒感染的抗病毒作用。

5 維生素D與反復呼吸道感染

反復呼吸道感染在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中較為常見，其發(fā)病原因較為復雜，除了與小兒時期本身的呼吸系統(tǒng)解剖生理特點以及免疫功能尚不成熟外，與維生素缺乏、微量元素缺乏、環(huán)境污染等密切相關(guān)。國內(nèi)外相關(guān)研究[22-25]都提示血清維生素D水平與反復呼吸道感染之間存在某種聯(lián)系。除此之外，多項研究[26-27]發(fā)現(xiàn)通過補充維生素D可以使反復呼吸道感染患兒的免疫功能得以提升，從而減少呼吸道感染次數(shù)。一項大數(shù)據(jù)薈萃分析[28]也提出補充維生素D可預防急性呼吸道感染。但目前針對維生素D與反復呼吸道感染的機制的研究尚不明確，有學者提出這與維生素D參與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，主要包括以下幾個方面：①維生素 D 缺乏時影響機體對鈣的吸收，當鈣離子缺乏時，支氣管纖毛運動減弱，呼吸道清除功能降低，機體抵御病原體入侵的能力隨之降低，患兒易發(fā)生反復感染[29-30]；②反復呼吸道感染的發(fā)病與維生素 D缺乏引起的抗菌肽LL-37下降有關(guān)[31]，有望通過補充維生素D來提高抗菌肽LL-37水平來緩解病情；③維生素D在免疫細胞中的作用類似于細胞因子，可誘導調(diào)節(jié)型 T 細胞分化及調(diào)節(jié)Th1/Th2之間平衡，當維生素 D缺乏可引起調(diào)節(jié)型T細胞功能下降，進而使Th1/Th2失衡，增加呼吸道感染的風險[32]；④維生素D可通過作用于活化的B淋巴細胞，使過度產(chǎn)生的免疫球蛋白的濃度降低，進而調(diào)節(jié)細胞免疫[33]。當然值得注意的是，李亞等[34]的研究顯示反復呼吸道感染組與健康對照組比較,維生素D含量無差異。而徐亞利等[35]的研究提出血清維生素D水平與反復呼吸道感染患兒免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平無相關(guān)性。目前國內(nèi)外對于反復呼吸道感染患兒血清維生素D水平與免疫功能的相關(guān)性上仍存在爭議，仍需要進一步研究以明確。

自2008年[36]提出維生素D缺乏性佝僂病防治建議、2016年Munns CF等[37]提出營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識至今，目前我國對2歲以下兒童有較強的意識補充維生素D，但仍有多數(shù)兒童未進行規(guī)范補充維生素D。而對于2歲以上兒童，則幾乎未進行維生素D的補充，部分學齡期兒童花費大量的時間在電子產(chǎn)品前，呆在室內(nèi)，甚至室外使用防曬霜等也會導致明顯的維生素D缺乏。且目前已有大量文獻證明維生素 D 與小兒呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，因此有必要對于維生素D與小兒呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病進行深入研究，并予以合理補充以達到預防和治療疾病的目的。