高血壓發(fā)病機制研究進展

楊紅霞，景 策，劉 睿，王斌哲

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第940醫(yī)院(原蘭州軍區(qū)機關(guān)門診部)保健科，蘭州 730030)

高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓升高[舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓≥140 mmHg]為主要臨床特征的慢性疾病[1]。美國心臟協(xié)會、美國心臟病學(xué)會于2017年對高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)做出進一步建議，將以前的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)收縮壓/舒張壓≥140 mmHg/90 mmHg降為≥130 mmHg/80 mmHg，同時強調(diào)了高血壓早期發(fā)現(xiàn)、診斷、干預(yù)的關(guān)鍵意義[2]。高血壓是中老年人群發(fā)生心血管疾病的高危因素，若患者在疾病早期未得到及時有效的治療，長時間的高血壓狀態(tài)將誘發(fā)糖尿病、心力衰竭、腎病、冠心病等合并癥，大大升高患者的死亡風(fēng)險[3-4]。全球慢性病調(diào)研結(jié)果顯示，2000—2010年世界范圍內(nèi)已檢出高血壓患者約13.9億人，占世界總?cè)丝跀?shù)的31.1%，且呈逐年遞增趨勢[1，5-6]。針對高血壓患病率高、控制難度大這一問題，有研究指出，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷并給予患者合理的治療對于血壓控制意義重大[7-8]。目前，高血壓的發(fā)病機制尚未明確，多認(rèn)為是因外周小動脈壁平滑肌張力升高及其對血管活性物質(zhì)反應(yīng)性增加，導(dǎo)致血管發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化引起外周血管阻力增加所致[9-10]。另有研究認(rèn)為，高血壓的發(fā)生、發(fā)展與動脈血壓調(diào)節(jié)因素息息相關(guān)，但其僅作為危險因素[11-12]。因此，高血壓的發(fā)病機制仍需進行深入研究?，F(xiàn)就高血壓發(fā)病機制研究進展予以綜述，以指導(dǎo)臨床對高血壓的發(fā)病、診斷、治療進行深入研究。

1 外周調(diào)控機制

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能障礙 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展，血管緊張素-Ⅱ能夠引起短暫的血壓升高，而醛固酮引起的鈉-體積效應(yīng)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)控血壓的關(guān)鍵[13]。其中血管緊張素-Ⅱ 經(jīng)相關(guān)受體發(fā)揮作用，其可直接結(jié)合血管緊張素-Ⅱ1型受體，加重血管收縮與腎臟鈉吸收程度，顯著提高血壓水平；同時，血管緊張素-Ⅱ還可加速醛固酮的合成，誘發(fā)水鈉潴留，導(dǎo)致血壓水平進一步升高；反之，若血管緊張素-Ⅱ直接激活血管緊張素-Ⅱ2型受體，則機體對腎臟鈉的重吸收將大大減少，此時血管擴張，血管阻力減少[14-15]。此外，血管緊張素-Ⅱ1型受體及其抗體的交互作用將激活線粒體內(nèi)相關(guān)氧化酶，增加組織內(nèi)鈣離子、纖溶酶原激活物、相關(guān)因子的表達，生成大量活性氧，刺激氧化應(yīng)激發(fā)生，引起血壓持續(xù)性升高，進一步推動高血壓的發(fā)生、發(fā)展；同時兩者的交互作用還會導(dǎo)致促血管與抗血管生成因子之間的不平衡，造成內(nèi)皮功能紊亂，大量合成并分泌血管收縮因子，加劇血管收縮情況，從而使血壓進一步升高[16-18]。

1.2巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞極化參加了高血壓的發(fā)生、維持與疾病進展，巨噬細(xì)胞有功能分化、表型分化等極化可塑性表現(xiàn)[19]。隨著機體器官微環(huán)境的改變，巨噬細(xì)胞也將發(fā)生變化，在不同的生理病理條件下其可分化為M1、M2兩個表型，其中M1型主要推動炎癥反應(yīng)發(fā)生、維持與加重，加重高血壓病情后對靶器官造成損害，M2型則能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，在一定程度上可緩解組織病理性損傷，幫助組織修復(fù)并加速切口的愈合[20-22]。巨噬細(xì)胞各表型在一定條件下將發(fā)生功能轉(zhuǎn)換，各個表型在高血壓發(fā)生、發(fā)展中可產(chǎn)生諸多方面的介導(dǎo)作用，在巨噬細(xì)胞發(fā)生極化的過程中經(jīng)神經(jīng)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)的效果，這種雙向調(diào)節(jié)效果能夠增加細(xì)胞因子的滲透性，幫助其大量進入中樞內(nèi)，直接激活下丘腦室旁核與孤束核；且機體一旦受炎性刺激出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，組織局部釋放的炎癥介質(zhì)將帶來傷害性刺激導(dǎo)致外周迷走神經(jīng)末梢激活，并經(jīng)下丘腦室旁核、孤束核及對應(yīng)的神經(jīng)通路建立神經(jīng)纖維間的直接聯(lián)系，以對交感神經(jīng)產(chǎn)生刺激，引起血壓升高，誘發(fā)高血壓，并加速疾病的發(fā)展[23-26]。此外，血管緊張素-Ⅱ在細(xì)胞表面將相關(guān)受體激活后，部分還可轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致腎臟纖維化發(fā)生，從而進一步推動高血壓的發(fā)生、發(fā)展[27]。

疾病發(fā)病初期，患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞受誘導(dǎo)擴增，調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答后，將直接刺激機體過量分泌炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生、維持與進展[28-29]。機體在發(fā)生高血壓之前各重要組織臟器的免疫細(xì)胞在極化后大量合成并分泌，共同參加了疾病的發(fā)生與發(fā)展。Sesso等[30]研究表明，白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白等炎癥細(xì)胞因子均參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展。故推測這種因巨噬細(xì)胞極化引起的細(xì)胞因子分泌異常是引發(fā)高血壓或加速疾病發(fā)展的原因，根據(jù)該結(jié)論可考慮將該機制作為高血壓患者死亡風(fēng)險及正常人高血壓患病風(fēng)險的重要生物標(biāo)志。

1.3NOD樣受體蛋白3炎性小體激活 NOD樣受體蛋白3炎性小體屬于NOD樣受體蛋白家族。機體一旦受外界刺激損傷重要組織或發(fā)生慢性炎癥，病原識別分子模式與危險分子模式將識別炎癥反應(yīng)與組織損傷后產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-1β前體，并直接激活胱天蛋白酶，胱天蛋白酶的激活會引起大量前體形成，并在一段時間后發(fā)生裂解，轉(zhuǎn)變?yōu)榘准?xì)胞介素-1β，這將增加機體內(nèi)白細(xì)胞介素-1β的表達，白細(xì)胞介素-1β表達的增加會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使得機體發(fā)生炎癥反應(yīng)[31-32]。NOD樣受體蛋白3炎性小體可直接通過白細(xì)胞介素-1β產(chǎn)生調(diào)節(jié)血壓的功效。Fujita[33]研究表明，將適量的白細(xì)胞介素-1β受體拮抗劑或抑制劑注入腦室內(nèi)，在抑制中樞白細(xì)胞介素-1β后，其可直接抑制中樞腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，減輕甚至延緩高血壓帶來的心血管損傷。臨床上相對少見的鹽酸敏感性高血壓屬于特殊的慢性炎癥疾病，屬于特殊高血壓類型，其發(fā)生、發(fā)展與下丘腦旁核高鹽導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎癥因子釋放引起的過度興奮交感神經(jīng)相關(guān)，主要由炎癥細(xì)胞因子興奮交感神經(jīng)及下丘腦室旁核誘導(dǎo)氧化應(yīng)激所致，同時其發(fā)生、發(fā)展也與NOD樣受體蛋白3炎性小體息息相關(guān)。

1.4非編碼RNA 信使RNA、核糖體RNA、轉(zhuǎn)運RNA、微RNA(microRNA，miRNA)等諸多已知或功能未知的RNA均是非編碼RNA。Leimena和Qiu[34]研究表明，非編碼RNA直接對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)諸多主要組成成分產(chǎn)生調(diào)控作用，且各個不同亞型的非編碼RNA產(chǎn)生的聯(lián)合作用將大大提高高血壓的患病風(fēng)險[35-36]。

血管生成、血管內(nèi)皮細(xì)胞等功能障礙均被證實有miRNA的參與，miR-221/222簇結(jié)合一氧化氮合酶信使RNA非翻譯區(qū)可對一氧化氮的合成與釋放產(chǎn)生影響，抑制一氧化氮的合成與分泌，加重機體氧化應(yīng)激程度，導(dǎo)致內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，引起血壓升高，從而增加高血壓風(fēng)險或加重原發(fā)性高血壓病情[37]。此外，在促炎因子的影響下miR-146a/146b的表達上調(diào)，這不僅會抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化，還將抑制促分裂原活化的蛋白激酶及和核因子的相關(guān)途徑[38]。眾所周知，血管平滑肌在肥大增生后會促進血管平滑肌的厚度增加，增加的血管平滑肌厚度將增加血管的收縮力及阻力，故而使高血壓風(fēng)險增加。miR-145可直接結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子-β受體產(chǎn)生雙重功效，一方面對轉(zhuǎn)化生長因子的纖維化及依賴細(xì)胞外基質(zhì)積累產(chǎn)生抑制，另一方面對血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)基因表達造成影響，對轉(zhuǎn)化生長因子-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生選擇性調(diào)節(jié)，從而加速血管平滑肌細(xì)胞的分化[39]。此外，miR-34b的表達還將影響血管平滑肌細(xì)胞增殖，其可在細(xì)胞周期蛋白依賴激酶上產(chǎn)生靶向作用，調(diào)控細(xì)胞周期。Huang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，諸多原發(fā)性高血壓患者均檢出miRNA的差異表達，考慮可將其作為高血壓患者靶器官損傷檢測評估的生物標(biāo)志物。

2 中樞調(diào)控機制

高血壓病情的起始、維持與進展均與下丘腦相關(guān)。各離子通道功能在出現(xiàn)障礙或異常后將對下丘腦神經(jīng)元活動帶來影響，交感神經(jīng)的放電增加后，高血壓發(fā)生率隨之升高。研究認(rèn)為，神經(jīng)元的興奮性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道狀態(tài)有直接聯(lián)系，其可對神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生強烈影響，還能調(diào)節(jié)血壓[41]。

2.1下丘腦神經(jīng)元鈉通道 目前研究認(rèn)為，在下丘腦神經(jīng)元鈉通道中與高血壓發(fā)生發(fā)展相關(guān)的主要為電壓門控鈉通道[42]。但Toyoaki等[43]發(fā)現(xiàn)，大鼠下丘腦視上核巨細(xì)胞神經(jīng)元鈉通道的變化會促進加壓素釋放，進而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響，因交感神經(jīng)張力受中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，且交感神經(jīng)張力參與了高血壓的發(fā)生與發(fā)展，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到影響可能會間接影響血壓水平。Branco等[44]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元鈉通道相關(guān)亞型不僅對嗅覺、痛覺有調(diào)節(jié)作用，還可調(diào)節(jié)血壓的生理性變化，這是因為鈉通道α亞9基因高表達，可促進下丘腦神經(jīng)元間生成突觸，提高相關(guān)功能。上皮鈉通道、酸敏感鈉通道均屬于非電壓門控鈉通道，其中前者能調(diào)節(jié)腎臟水鹽代謝，直接激活鹽皮質(zhì)激素，進一步增加下丘腦神經(jīng)元興奮性，從而對血壓產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。Geraldes等[45]研究證實，鹽皮質(zhì)激素受體能與上皮鈉通道產(chǎn)生交互作用，增加鹽酸敏感性高血壓的發(fā)生風(fēng)險，而阻斷上皮鈉通道后中樞受氯化鈉刺激的程度被削弱；同時該研究還發(fā)現(xiàn)，這種因鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合上皮鈉通道產(chǎn)生的鈉離子通道神經(jīng)元的興奮性及化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均由神經(jīng)元酸敏感離子通道受體所調(diào)節(jié)，這可能會對機體的呼吸調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，從而間接影響血壓。

2.2鉀通道 鉀通道是神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)及神經(jīng)遞質(zhì)釋放期間重要的通道之一，根據(jù)功能與結(jié)構(gòu)的不同，其可分為：①鈣激活型，又可分為小電導(dǎo)與大電導(dǎo)鈣激活鉀通道。下丘腦室旁核與視上核中的大電導(dǎo)鈣激活鉀通道可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，其通過降低血管平滑肌細(xì)胞的興奮性，誘發(fā)膜超極化，降低動脈張力；同時，大電導(dǎo)鈣離子激活鉀通道下調(diào)降低鉀通道的活性，造成血管平滑肌功能障礙，這為高血壓的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件[46]。小電導(dǎo)鈣激活鉀通道可對神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，多數(shù)小電導(dǎo)鈣激活鉀通道表達于下丘腦室旁核神經(jīng)元，下丘腦室旁核內(nèi)小電導(dǎo)鈣激活鉀通道活性降低將增加神經(jīng)元活性，引起血壓升高，從而使高血壓的風(fēng)險升高。②內(nèi)向整流型。Okada等[47]研究指出，內(nèi)向整流鉀通道過表達會對整個神經(jīng)細(xì)胞的興奮性產(chǎn)生直接影響，神經(jīng)自發(fā)放電減少后，抗高血壓反應(yīng)發(fā)生并長期存在。③雙孔/串聯(lián)型。這種新的離子通道會產(chǎn)生鉀電流，減少膜去極化，穩(wěn)定膜靜息電位。雙孔/串聯(lián)型鉀通道包含6個亞家族，至少有16個通道，其中作為主要通道的酸敏感鉀通道能對腎上腺球狀細(xì)胞膜電位產(chǎn)生調(diào)節(jié)，減少或抑制醛固酮合成[48]。④電壓門控型。這類鉀通道對膜電位發(fā)生的異常改變有極高的敏感性，一旦有膜去極化發(fā)生，鉀通道將開放，并在超極化后關(guān)閉，這期間細(xì)胞的膜電位轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息狀態(tài)。Naskar和Stern[49]研究發(fā)現(xiàn)，天冬氨酸受體在被中樞神經(jīng)元激活后，將產(chǎn)生瞬時A型鉀通道電流，增加視上核神經(jīng)元放電頻率及神經(jīng)元的興奮性，此時機體視上核強直性瞬時A型鉀通道電流減少，這將促進加壓素的分泌，從而提高機體血壓水平，增加高血壓發(fā)生風(fēng)險。

上述研究表明，下丘腦視上核的興奮性改變可能參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展，且在推動離子通道活性中有重要作用，未來可考慮將神經(jīng)元離子通道作為靶點研制高血壓治療藥物。

3 小 結(jié)

高血壓被認(rèn)為是糖尿病及非糖尿病患者腎功能下降的重要原因，是慢性腎臟病的重要危險因素；且機體長時間處于高血壓狀態(tài)還會引起腎小球內(nèi)壓升高，從而進一步對腎小球的濾過功能造成損傷。作為一種慢性疾病，高血壓一旦發(fā)生便需終身接受藥物或其他物理治療，給患者的日常工作和生活帶來不便，且會誘發(fā)諸多心血管疾病，可能成為患者死亡的主要原因。高血壓病機復(fù)雜，其發(fā)生與發(fā)展受炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、神經(jīng)-免疫、神經(jīng)元離子通道、非編碼RNA等諸多因素影響，血管損傷、血管收縮、重構(gòu)是導(dǎo)致血壓持續(xù)升高的重要原因。近年來，學(xué)者一直致力于高血壓發(fā)生發(fā)展機制的研究，未來希望能根據(jù)其發(fā)病機制設(shè)計出可行、有效、安全的高血壓治療藥物及工具。