鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫療法治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果及對(duì)其腦電活動(dòng)和預(yù)后的影響

丁麗麗，王 軍

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市兒童醫(yī)院新生兒科，江蘇 徐州 221008；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇 徐州 221000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是圍生期常見的一種腦損害，其主要由圍分娩期多種原因?qū)е碌哪X組織缺氧缺血所致。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年有1 800萬～2 000萬活產(chǎn)嬰，其中窒息的發(fā)生率約為13.6%，發(fā)生窒息者中約有15.6%的新生兒由于窒息出現(xiàn)傷殘，而HIE是新生兒期后造成傷殘的主要病因，其對(duì)家庭和個(gè)人的發(fā)展均可產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響[1]。新生兒HIE若得不到及時(shí)有效的治療，不僅可發(fā)展為癲癇，甚至可能會(huì)出現(xiàn)智力障礙、中樞性視聽障礙等嚴(yán)重不良預(yù)后，且存在高死亡風(fēng)險(xiǎn)，需引起高度重視[2-3]。目前，亞低溫療法是臨床常用的一種新生兒HIE治療措施，可保護(hù)腦組織，改善預(yù)后[4]；鹽酸納美芬是一種臨床常用的腦保護(hù)制劑，其在新生兒HIE中的應(yīng)用已被證實(shí)有腦保護(hù)作用[5]。有研究指出，新生兒HIE存在不同程度的腦電活動(dòng)異常，需積極糾正方可改善預(yù)后[6]，但目前關(guān)于改善新生兒HIE腦電活動(dòng)治療方法的研究較少。本研究旨在探索鹽酸納美芬與亞低溫療法聯(lián)合應(yīng)用對(duì)新生兒HIE腦電活動(dòng)、預(yù)后的影響，并觀察其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 對(duì)2016年7月至2018年7月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市兒童醫(yī)院收治的100例新生兒HIE的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即有明確的導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的產(chǎn)科病史和胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)(胎心率<110 次/min或>160 次/min，持續(xù)至少5 min，羊水Ⅲ度污染)或分娩期間有明顯窒息病史，出生時(shí)重度窒息(出生1 min阿普加評(píng)分≤3分，出生5 min阿普加評(píng)分≤5分，出生即刻臍動(dòng)脈pH值≤7)，出生后不久即出現(xiàn)意識(shí)改變、肌張力改變、原始反射異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，持續(xù)時(shí)間≥24 h，部分嚴(yán)重者可伴有驚厥、瞳孔改變等癥狀，前囟張力增高；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并宮內(nèi)感染、先天性發(fā)育畸形、遺傳代謝性疾病等；②存在外傷所致的腦損傷；③伴有呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾??；④伴有顱內(nèi)出血者；⑤研究期間主動(dòng)放棄治療者；⑥中轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院接受治療者。上述患者按照治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。兩組HIE新生兒性別、分娩孕周等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組HIE新生兒的基線資料比較

對(duì)照組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療；HIE：缺氧缺血性腦?。籥為χ2值；b為t值；c為Z值

1.2治療方法 對(duì)照組予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法治療：①基礎(chǔ)支持治療，包括保暖、吸氧、控制顱內(nèi)壓、改善呼吸循環(huán)、止驚、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、應(yīng)用腦細(xì)胞活化劑等；②亞低溫療法，于出生后6 h內(nèi)采用以色列MTRE公司的ALLON體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)進(jìn)行全身亞低溫治療，設(shè)置核心溫度34.0 ℃，將其鼻咽溫度控制在33.5～34.5 ℃，肛門溫度控制在34.0～35.0 ℃，持續(xù)72 h，并于停止亞低溫治療后復(fù)溫，復(fù)溫速度為0.5 ℃/h，6 h內(nèi)將肛門溫度恢復(fù)至≥36 ℃，若自然復(fù)溫速度緩慢，可采用遠(yuǎn)紅外線輻射治療。

觀察組予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療：①基礎(chǔ)支持與亞低溫療法的操作方法同對(duì)照組；②鹽酸納美芬(靈寶市豫西藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：160205A，規(guī)格1 mL∶0.1 mg納美芬)靜脈推注，劑量為每次0.1 mg，每日1次，連用3 d。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效。參照金漢珍等[8]的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，將治療后意識(shí)清醒、驚厥癥狀基本消失、肌張力原始反射顯著恢復(fù)、呼吸平穩(wěn)、前囟張力基本恢復(fù)正常、瞳孔光反應(yīng)靈敏、腦電活動(dòng)基本完全恢復(fù)正常、臨床癥狀顯著減輕者記為顯效；將治療后意識(shí)狀態(tài)好轉(zhuǎn)、驚厥癥狀有所減輕、肌張力原始反射有所恢復(fù)、呼吸狀態(tài)改善、前囟張力有所恢復(fù)、瞳孔光反應(yīng)好轉(zhuǎn)、腦電活動(dòng)好轉(zhuǎn)、臨床癥狀減輕者記為有效；將治療后未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)甚至病情惡化者記為無效；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②治療前后腦電活動(dòng)變化。所有新生兒均于治療前后采用日本光電4418型腦電圖機(jī)(日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))進(jìn)行腦電圖檢查，以觀察腦電變化，按照國(guó)際電極安裝法[9]進(jìn)行單雙極導(dǎo)聯(lián)連接，記錄覺醒-動(dòng)態(tài)睡眠-靜態(tài)睡眠周期的全過程，首次描記在入院后立即進(jìn)行，末次描記在治療后進(jìn)行，每次描記時(shí)間為30～45 min，腦電異常狀態(tài)包括電靜息、爆發(fā)-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節(jié)律放電等。③治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化，包括血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、腦型肌酸激酶同工酶(creatine kinase brain band isoenzyme,CKBB)，均采用7600型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司生產(chǎn))測(cè)定。④不良反應(yīng)。亞低溫療法常見不良反應(yīng)有循環(huán)障礙、血小板減少、低氧血癥等；鹽酸納美芬常見不良反應(yīng)有心動(dòng)過緩、震顫等。⑤預(yù)后。所有新生兒均隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)癲癇、多動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙、智力障礙、中樞性視聽障礙等不良預(yù)后發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1兩組HIE新生兒的臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對(duì)照組[88.0%(44/50)比70.0%(35/50)](χ2=4.882，P=0.027)，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=5.693，P=0.015)。見表2。

表2 兩組HIE新生兒的臨床療效比較

HIE：缺氧缺血性腦??；對(duì)照組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療

2.2兩組HIE新生兒的腦電活動(dòng)變化 治療前，兩組患者電靜息、爆發(fā)-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節(jié)律放電發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的電靜息、爆發(fā)-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節(jié)律放電發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.3兩組HIE新生兒的血清學(xué)指標(biāo)變化 治療后，兩組HIE新生兒的血清NSE、CKBB水平均下降(P<0.05)，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組血清NSE、CKBB水平的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4兩組HIE新生兒的不良反應(yīng)比較 兩組HIE新生兒循環(huán)障礙、血小板減少、低氧血癥、心動(dòng)過緩、震顫、總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表3 兩組HIE新生兒的腦電活動(dòng)變化 [例(%)]

HIE：缺氧缺血性腦?。粚?duì)照組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療；a為校正χ2值；-：Fisher′s確切概率檢驗(yàn)

表4 兩組HIE新生兒治療前后的血清學(xué)指標(biāo)變化

HIE：缺氧缺血性腦病；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；CKBB：腦型肌酸激酶同工酶；對(duì)照組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療

表5 兩組HIE新生兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

HIE：缺氧缺血性腦?。粚?duì)照組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療；a為校正χ2值；-：Fisher′s確切概率檢驗(yàn)

2.5兩組HIE新生兒的預(yù)后比較 觀察組有1例癲癇、1例癲癇合并運(yùn)動(dòng)障礙、1例多動(dòng)癥；對(duì)照組有5例癲癇、3例癲癇合并運(yùn)動(dòng)障礙、1例癲癇合并運(yùn)動(dòng)障礙合并智力障礙、3例多動(dòng)癥、2例運(yùn)動(dòng)障礙合并智力障礙、2例中樞性視聽障礙。觀察組的癲癇、總預(yù)后不良發(fā)生率低于對(duì)照組[6.0%(3/50)比32.0%(16/50)](χ2=9.357，P=0.002)。

3 討 論

新生兒HIE多由圍生期窒息、出生后肺部疾病、嚴(yán)重失血、心臟疾病或嚴(yán)重貧血等所致，其可導(dǎo)致急性、嚴(yán)重腦組織損傷，病變多發(fā)生在腦干、丘腦等位置，可出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭、頑固性驚厥、瞳孔縮小或擴(kuò)大等表現(xiàn)[10]。該病進(jìn)展迅速，可在發(fā)病24～72 h內(nèi)惡化或死亡，危害極為嚴(yán)重。文獻(xiàn)報(bào)道，新生兒HIE可伴有不同程度的腦電異常，提示腦組織損傷和腦電活動(dòng)異常是新生兒HIE病情嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)[11]。臨床跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，部分病情嚴(yán)重的HIE新生兒雖經(jīng)過治療能有效控制死亡風(fēng)險(xiǎn)，但癲癇、多動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙、智力障礙等預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高，需加強(qiáng)關(guān)注[12]。因此，臨床上新生兒HIE治療期間應(yīng)注重改善其腦電活動(dòng)，以為控制預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)奠定基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，提示鹽酸納美芬的應(yīng)用可改善新生兒HIE的療效；治療后觀察組的電靜息、爆發(fā)-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節(jié)律放電發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，表明新生兒HIE在基礎(chǔ)支持治療、亞低溫療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸納美芬治療可顯著改善腦電活動(dòng)狀態(tài)；治療后，兩組的血清NSE、CKBB水平均明顯下降(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，提示基礎(chǔ)支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療可顯著改善HIE的血清學(xué)指標(biāo)。新生兒HIE的基礎(chǔ)支持治療措施包括保暖、吸氧、控制顱內(nèi)壓等，可以控制臨床癥狀，穩(wěn)定生命體征，是臨床治療中必不可少的措施。而亞低溫療法是指利用物理方法將HIE新生兒的體溫控制在低水平，有助于減少腦細(xì)胞中腺苷三磷酸的消耗量，促使腦細(xì)胞代謝減緩，無氧酵解得到有效控制，且還可延遲甚或抑制繼發(fā)性能量衰竭，減少一氧化氮、氧自由基等細(xì)胞毒素和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，控制腦細(xì)胞變性壞死、保護(hù)腦神經(jīng)[13]。但單純亞低溫療法的作用并不理想，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均主張?jiān)谄浠A(chǔ)上聯(lián)合腦神經(jīng)保護(hù)劑治療[14-16]，以獲得理想的療效。鹽酸納美芬屬于新型內(nèi)源性嗎啡受體拮抗劑，其能與μ、κ、δ等多種類型阿片受體相結(jié)合，從而阻斷內(nèi)源性阿片肽與外周及中樞神經(jīng)的阿片受體相結(jié)合，減輕甚至解除內(nèi)源性阿片肽對(duì)腦血管的抑制作用，控制氧自由基、一氧化氮和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，改善局部微循環(huán)[17-18]。此外，鹽酸納美芬在新生兒HIE中應(yīng)用也有助于改善細(xì)胞能量代謝狀態(tài)，糾正細(xì)胞內(nèi)離子紊亂，減輕腦損傷，且還可減少缺氧缺血誘導(dǎo)的毒素釋放量，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[19]。喬健等[20]報(bào)道，在新生兒HIE治療中應(yīng)用鹽酸納美芬可顯著降低腦損傷相關(guān)因子水平，證實(shí)其具有良好的腦保護(hù)作用。

本研究中觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近，可見對(duì)于新生兒HIE在基礎(chǔ)支持治療、亞低溫療法的同時(shí)是否聯(lián)合鹽酸納美芬并不會(huì)顯著影響其治療的安全性，表明在基礎(chǔ)支持治療的同時(shí)，采用鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫療法安全可靠。本研究結(jié)果顯示，觀察組的癲癇及總預(yù)后不良發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，可見鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫療法、基礎(chǔ)支持治療可顯著改善新生兒HIE的預(yù)后，尤其是對(duì)癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的控制作用。其原因可能為：鹽酸納美芬和亞低溫療法均有腦保護(hù)作用[21]，均能改善腦電生理活動(dòng)，因而可有效控制癲癇和總預(yù)后不良的發(fā)生率；同時(shí)，鹽酸納美芬和亞低溫療法均可控制氧自由基、一氧化氮等有害因子的產(chǎn)生，控制腦神經(jīng)和組織損傷，故聯(lián)合使用可改善預(yù)后。

綜上可知，在新生兒HIE實(shí)施基礎(chǔ)支持治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用鹽酸納美芬與亞低溫療法可顯著改善腦電活動(dòng)和血清學(xué)指標(biāo)，療效理想且安全可靠，同時(shí)癲癇及總預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也可得到有效控制，故為一種理想的新生兒HIE治療方案。