納米碳對(duì)甲狀腺癌患者甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)中甲狀旁腺功能的保護(hù)作用

別克扎提·再孜提漢，潘金強(qiáng)，陳 輝，王 薇

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院普外二科，烏魯木齊 830000)

目前甲狀腺癌多采用甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)進(jìn)行治療，術(shù)后主要并發(fā)癥為甲狀旁腺功能減退及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著甲狀腺全切除術(shù)適應(yīng)證的擴(kuò)大，上述問題在臨床顯得尤為突出[1]。甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可有效降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，但由于術(shù)后阻斷了甲狀旁腺的血供或誤切而導(dǎo)致患者發(fā)生甲狀旁腺功能減退。甲狀旁腺位置多變，存在較大的解剖學(xué)變異性，特別是下旁腺，與周圍脂肪及淋巴結(jié)難以區(qū)分，因此有效地識(shí)別甲狀旁腺及并對(duì)其進(jìn)行原位保護(hù)可提高手術(shù)效果、降低術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率[2-3]。近年來，納米碳被引進(jìn)甲狀腺的手術(shù)治療中，作為一種淋巴示蹤劑其具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，可將淋巴結(jié)及甲狀腺腺體黑染，使甲狀旁腺負(fù)顯影，進(jìn)而更好地辨認(rèn)甲狀旁腺，避免誤切[4]。本研究主要對(duì)甲狀腺癌患者在甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)中應(yīng)用納米碳進(jìn)行示蹤，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年9月至2018年2月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的300例甲狀腺癌患者為研究對(duì)象，患者均經(jīng)B超、磁共振成像及術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺峽部腫瘤者；穿刺證實(shí)為雙側(cè)甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌；甲狀腺多灶癌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)手術(shù)不耐受者；合并心、肝、腎及嚴(yán)重的呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病者；甲狀旁腺功能異常者?；颊呔邮芗谞钕偃屑与p側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)，根據(jù)術(shù)中是否注射納米碳分為研究組(注射)和對(duì)照組(不注射)，各150例。本研究獲得新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2方法 術(shù)前完善兩組患者的常規(guī)影像學(xué)、血生化和激素水平檢查，明確腫瘤位置、數(shù)量及有無(wú)周圍淋巴結(jié)腫大。兩組患者均采用全麻氣管插管進(jìn)行手術(shù)，肩部墊高，充分拉伸暴露頸部，胸骨切跡上做5～6 cm領(lǐng)式弧形切口，逐層切開皮膚、皮下組織至頸括約肌，將頸括約肌和頸深筋膜充分游離后，游離皮瓣，向兩側(cè)牽開或切斷頸前直肌，分離顯露雙側(cè)甲狀腺腺葉，不游離甲狀腺后、側(cè)方，減少對(duì)周圍淋巴管的損傷。研究組采用納米碳混懸液進(jìn)行注射，于雙側(cè)甲狀腺腫瘤周圍取1～2點(diǎn)，每點(diǎn)注射0.1 mL，注射前回抽確認(rèn)未注入血管內(nèi)，紗布加壓避免其漏出污染術(shù)區(qū)。待組織染色后進(jìn)行常規(guī)甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)，當(dāng)腫瘤位于峽部或接近峽部時(shí)，加行對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，按整塊切除原則，兩側(cè)至頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)，上至甲狀軟骨，下至胸腺，自上而下清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，包括氣管表面、氣管旁及喉前淋巴結(jié)及脂肪組織，避免逐個(gè)摘除淋巴結(jié)，術(shù)中注意保護(hù)喉返神經(jīng)及下甲狀旁腺，清掃完畢后，進(jìn)行病理學(xué)檢查。對(duì)照組術(shù)中不注射納米碳混懸液。

1.3觀察指標(biāo) ①比較兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽(yáng)性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)數(shù)目、陽(yáng)性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)數(shù)目及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。②血清學(xué)檢測(cè)：采集兩組患者術(shù)前及術(shù)后1 d、5 d、1個(gè)月、3個(gè)月空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣濃度，采用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法檢測(cè)血清甲狀旁腺素水平。③統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、手術(shù)方式、病理類型、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組甲狀腺癌患者一般資料比較

研究組：術(shù)中采用納米碳混懸液進(jìn)行注射；對(duì)照組：術(shù)中不注射納米碳混懸液；a為t值；b為校正χ2值

2.2兩組患者中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目比較 研究組共清掃出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)1 588枚，平均(10.58±5.26)枚；對(duì)照組清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)1 248枚，平均(8.32±4.12)枚；兩組中央?yún)^(qū)喉前淋巴結(jié)清掃數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組中央?yún)^(qū)右喉返神經(jīng)后、甲狀腺周圍及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)和陽(yáng)性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目均多于對(duì)照組(P<0.01)；兩組陽(yáng)性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組甲狀腺癌患者中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目比較

研究組：術(shù)中采用納米碳混懸液進(jìn)行注射；對(duì)照組：術(shù)中不注射納米碳混懸液；a為χ2值，余為t值

2.3兩組患者手術(shù)前后血清甲狀旁腺素和血鈣水平比較 兩組患者術(shù)后1 d、5 d、1個(gè)月、3個(gè)月甲狀旁腺素和血鈣水平呈先下降后升高的趨勢(shì)，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月研究組甲狀旁腺素和血鈣水平高于對(duì)照組，兩組各指標(biāo)不同時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間、組間和不同時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4兩組術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退發(fā)生情況比較 研究組術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率為69.33%(104/150)，對(duì)照組為72.67%(109/150)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.405，P=0.525)。

表3 兩組甲狀腺癌患者手術(shù)前后血清甲狀旁腺素和血鈣水平比較

對(duì)照組：術(shù)中不注射納米碳混懸液；研究組：術(shù)中采用納米碳混懸液進(jìn)行注射

3 討 論

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其中臨床較為多見的是乳頭狀甲狀腺癌，具有癌細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢、分化程度高、患者預(yù)后好的特點(diǎn)。有數(shù)據(jù)顯示[5-6]，20%～90%的患者初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而28%～33%的患者在術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查時(shí)未能檢出，而是通過術(shù)中淋巴結(jié)清掃后病理檢查得以確認(rèn)；此外右喉返神經(jīng)入喉處、甲狀旁腺周圍及右喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移易被忽視，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率升高，二次手術(shù)也增加了對(duì)患者的創(chuàng)傷及術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除甲狀腺微小癌，國(guó)外大部分采用甲狀腺全切術(shù)進(jìn)行甲狀腺癌的治療，然而國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者仍謹(jǐn)慎使用該手術(shù)方法，但當(dāng)癌細(xì)胞出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腺葉均有癌灶及對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則建議進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)，同時(shí)越來越多的醫(yī)師選擇進(jìn)行雙側(cè)的中央?yún)^(qū)清掃[7]。甲狀腺手術(shù)的重要并發(fā)癥之一是甲狀旁腺損傷，引起低鈣血癥的發(fā)生，切除范圍越大，其發(fā)生率越高，因此在保證甲狀腺癌手術(shù)治療效果的同時(shí)最大限度地保護(hù)甲狀旁腺功能是外科醫(yī)師關(guān)注的難點(diǎn)。

納米碳是新型淋巴結(jié)示蹤劑，已廣泛用乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌的淋巴結(jié)清掃和染色，納米碳碳顆粒平均直徑為150 nm，遠(yuǎn)大于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，而小于毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，因此其只能通過毛細(xì)淋巴管；另外巨噬細(xì)胞也可吞噬納米碳，因此注射納米碳于甲狀腺腫塊周圍后，其可通過毛細(xì)淋巴系統(tǒng)聚集在相應(yīng)淋巴結(jié)而導(dǎo)致淋巴結(jié)黑染，同時(shí)又使甲狀旁腺組織不染色[8]。本研究結(jié)果顯示，研究組中央?yún)^(qū)右喉返神經(jīng)后、甲狀腺周圍淋巴結(jié)及總中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目均多于對(duì)照組，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及陽(yáng)性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目均多于對(duì)照組，但兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析是由于微小淋巴結(jié)因黑染而被病理科檢出，增加了總的淋巴結(jié)檢出率。研究顯示，納米碳對(duì)于直徑<5 mm的小淋巴結(jié)檢出率明顯增加，表明納米碳可提高小淋巴結(jié)的檢出率，致使總淋巴結(jié)檢出率增加[9]。另有研究顯示，術(shù)中并沒有黑染的明顯腫大的淋巴結(jié)但術(shù)后病理檢測(cè)確實(shí)提示存在癌轉(zhuǎn)移，腫瘤形成后組織炎癥或損傷所產(chǎn)生的炎性物質(zhì)可能阻塞淋巴管，致使納米碳不能在淋巴結(jié)內(nèi)進(jìn)行有效的累積[10]。因此認(rèn)為,納米碳可能有助于病理科醫(yī)師更好地識(shí)別淋巴結(jié)，避免遺漏微小甚至是轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)，但癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不一定被黑染，相反黑染的淋巴結(jié)不一定存在癌轉(zhuǎn)移。

甲狀腺術(shù)中對(duì)淋巴結(jié)清掃范圍越大，術(shù)后甲狀旁腺損傷的發(fā)生率越高，甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后甲狀旁腺功能減退暫時(shí)性的發(fā)生率為51.9%，永久性的發(fā)生率可達(dá)16.2%[11]。甲狀旁腺解剖復(fù)雜，下旁腺處的甲狀旁腺即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師也難以與脂肪、淋巴結(jié)、小結(jié)節(jié)進(jìn)行區(qū)分；另外術(shù)中牽拉、鉗夾等造成甲狀旁腺血供受阻也易導(dǎo)致術(shù)后患者甲狀旁腺功能減退的發(fā)生[12-13]。目前對(duì)誤切的甲狀旁腺組織經(jīng)術(shù)后證實(shí)為旁腺組織后可自體移植于同側(cè)胸鎖乳突肌內(nèi)，但有研究發(fā)現(xiàn)，自體移植后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率仍高達(dá)21.4%[14-15]。關(guān)于納米碳的應(yīng)用是否具有防止甲狀旁腺損傷，保護(hù)甲狀旁腺的功能目前臨床研究結(jié)果尚未達(dá)成一致，楊浚沨等[16]研究顯示，納米碳組(n=178)的甲狀旁腺功能減退比例為10.10%，低于對(duì)照組(n=201)的23.40%，納米碳組無(wú)永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生，對(duì)照組有1例永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生。張華等[17]研究顯示，應(yīng)用納米碳的試驗(yàn)組發(fā)生暫時(shí)性甲狀旁腺功能低下的比例少于對(duì)照組[15.3%(15/98)比29.2%(28/96)]，但兩組均無(wú)永久性甲狀旁腺功能低下發(fā)生。而楊志芳等[18]研究顯示，應(yīng)用納米碳淋巴示蹤劑的示蹤組與對(duì)照組一過性低血鈣發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呂春暉等[19]研究指出，納米碳組與對(duì)照組術(shù)后第1天甲狀旁腺素測(cè)量值及甲狀旁腺激素下降值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1 d至術(shù)后3個(gè)月兩組患者血清甲狀旁腺素和血鈣水平均明顯降低，兩組術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果一方面可能與本研究納入樣本量不足有關(guān)，另外納米碳的應(yīng)用對(duì)于保護(hù)甲狀旁腺功能具有一定的局限性，納米碳雖然有助于識(shí)別甲狀旁腺腺體，但無(wú)法準(zhǔn)確定位甲狀旁腺，同時(shí)對(duì)脂肪組織內(nèi)或胸腺內(nèi)的腺體辨別能力也不足，因此對(duì)于防止術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生僅起到一定的輔助作用。另外，應(yīng)用中還需注意納米碳注射方法及劑量，過多會(huì)造成手術(shù)視野的污染，更難以辨別甲狀旁腺血管，從而影響甲狀旁腺血供的保護(hù)[20-21]。

綜上所述，納米碳在甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃中更有利于對(duì)中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行徹底清掃，但對(duì)甲狀旁腺功能是否具有保護(hù)作用尚需進(jìn)一步研究。