某院骨科患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑分析*

梁樂，姚恒，張迪

(1.陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院藥劑科，咸陽 712000；2.陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院骨科，咸陽 712000；3.西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部，西安 710061)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)為苯并咪唑類衍生物，其在酸性環(huán)境下(pH值<2)轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰胺類化合物，通過不可逆地與胃黏膜壁細胞上H+-K+-ATP酶結(jié)合使其失活[1]，從而抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及進食等刺激引起的胃酸分泌，作用強大且持續(xù)時間長、特異性高[2]。除治療性應(yīng)用外，預防應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer，SU)也是PPIs在臨床的主要用途。SU是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、危重疾病等嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍、出血等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化[3]。我院骨科多因手術(shù)預防SU，PPIs使用率高達29.14%，不合理使用現(xiàn)象也較為明顯，因而評估其臨床應(yīng)用的合理性顯得至關(guān)重要。筆者對咸陽市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“該院”)骨科病院區(qū)住院患者使用PPIs的情況進行回顧性調(diào)查分析，對PPIs使用的適宜性進行探討，以期為臨床合理使用PPIs提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 利用咸陽市第一人民醫(yī)院HIS系統(tǒng)獲取2017年每月第2周該院骨科病區(qū)住院患者使用過PPIs的病例564例，抽取其中551例。納入標準：2017年每月第2周該院骨科病區(qū)住院患者使用過PPIs的病例，患者年齡18周歲以上，病史資料和手術(shù)資料要完整。排除標準：患者年齡18周歲以下，病史資料和手術(shù)資料不完整的病例。

1.2信息采集 采用回顧性調(diào)查方法，設(shè)計“PPIs臨床應(yīng)用調(diào)查表”，收集符合納入標準患者的基本信息(病例號、性別、年齡、出/入院時間、住院天數(shù)、出院診斷)、SU風險因素、預防性使用指征、手術(shù)情況(手術(shù)名稱、手術(shù)持續(xù)時間)、PPIs使用情況(包括PPIs種類、給藥劑量、給藥頻次、溶媒、給藥時機)、費用統(tǒng)計(PPIs金額、藥物總金額)。

1.3點評標準 將患者的用藥目的分為“治療用藥”、“預防用藥”。依據(jù)《新編藥物學》(第17版)、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議(2015版)》[4]、《湖南省質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導原則(試行)(2016版)》[5]、《應(yīng)激性黏膜病變預防與防治：中國普通外科專家共識(2015版)》[6]、相關(guān)參考文獻及藥品說明書等，對使用PPIs的用藥指征、給藥途徑、用法用量等進行專項點評。點評標準見表1。

1.4PPIs使用的安全性 記錄所有PPIs使用過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)/事件的因果關(guān)系評價標準，判斷其與PPIs的相關(guān)性。

1.5統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采取χ2檢驗，檢驗標準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 PPIs應(yīng)用評價標準

2 結(jié)果

2.1基本情況 對551例使用PPIs的患者進行分析，男253例(45.92%)，女298例(54.08%)；平均年齡(55.79±16.91)歲，其中≥65歲的患者占31.71%。平均住院時間為(13.78±6.56)d。其中手術(shù)病例484例，手術(shù)類型主要集中在骨折內(nèi)固定術(shù)和人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。具體情況見表2。

表2 551例PPIs使用患者基本情況

2.2PPIs應(yīng)用合理性分析 選用單因素實驗方法，對用藥指征、給藥時機、給藥頻次、給藥途徑、溶媒選擇5個變量進行單因素分析。當用藥指征合理時，依次對其余4個變量分別進行分析；若用藥指征不合理，則其余4個變均視為不合理。結(jié)果顯示，無指征使用PPIs、預防用藥給藥時機不當、給藥頻次不合理、給藥途徑不合理、溶媒選擇不當均為導致PPIs應(yīng)用不合理率較高的影響因素，具體結(jié)果見表3。

表3 PPIs應(yīng)用合理性分析

2.3PPIs使用情況及費用分析 該院骨科病院區(qū)使用PPIs共涉及6個品種，包括雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(20 mg)、注射用奧美拉唑(40 mg/60 mg)、注射用蘭索拉唑(30 mg)、注射用泮托拉唑(60 mg)、注射用艾司奧美拉唑(40 mg)。其中使用排名前三分別為注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑、注射用奧美拉唑(使用率分別為43.74%，26.68%，26.50%)。應(yīng)用PPIs費用占所有藥品費用的比例平均為8.53%，PPIs花費人均為512.00元。其中無指征應(yīng)用PPIs費用占所有藥品費用的比例平均為8.32%，由此所增加的不必要花費人均可達471.35元。該院骨科PPIs使用情況及費用具體見表4。

2.4安全性分析 551例使用PPIs的患者中，共有2例發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例患者使用奧美拉唑靜脈給藥6 h后手背出現(xiàn)皮疹，另外1例患者使用注射用奧美拉唑期間出現(xiàn)肝功能異常。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)/事件的因果關(guān)系評價標準，該不良反應(yīng)相關(guān)性評價為“可能”，均給予停藥處理并好轉(zhuǎn)，使用其他PPIs在本研究期間都沒有上報不良反應(yīng)。

表4 PPIs使用情況及費用

“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

3 討論

3.1PPIs用藥指征 邢曉旋等[7]針對重癥患者應(yīng)用PPIs和H2RA預防應(yīng)激性潰瘍的Meta分析，認為PPIs在預防SU出血方面優(yōu)于H2RA為中等證據(jù)強度?！稇?yīng)激性潰瘍防治專家建議(2015版)》中也建議預防SU發(fā)生應(yīng)首選PPIs。但臨床對其使用指征的把握尚存在不合理之處。本調(diào)查結(jié)果顯示，使用PPIs預防SU的患者中，無指征預防性使用的比例較高。沈麗霞等[8]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，對上消化道出血的恐懼以及對SU防治的適應(yīng)證不完全了解以及低估PPIs的不良反應(yīng)是不合理應(yīng)用的相關(guān)因素。對于骨科手術(shù)患者同時伴有可能發(fā)生SU的高危人群，使用PPIs能預防SU。但對于手術(shù)時間短、手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后發(fā)生SU風險低的圍手術(shù)期患者不必常規(guī)預防使用抑酸藥。參考《醫(yī)療機構(gòu)手術(shù)分級管理辦法(試行)》[9]中依據(jù)技術(shù)難度、復雜性和風險度，手術(shù)一般分為四級：一級手術(shù)指技術(shù)難度低、手術(shù)過程簡單、風險度較小的各種手術(shù)；二級手術(shù)指技術(shù)難度一般、手術(shù)過程不復雜、風險度中等的各種手術(shù)；三級手術(shù)指技術(shù)難度較大、手術(shù)過程較復雜、風險度較大的各種手術(shù)；四級手術(shù)指技術(shù)難度大、手術(shù)過程復雜、風險度大的各種手術(shù)。由于醫(yī)生對技術(shù)掌握的熟練程度不同，手術(shù)級別可依據(jù)熟練程度作相應(yīng)調(diào)整，本次調(diào)查僅將四級手術(shù)作為可以使用抑酸藥的依據(jù)。本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)該院有些臨床醫(yī)師對手術(shù)級別為一、二級的簡單手術(shù)也預防性應(yīng)用PPIs，如橈骨骨折內(nèi)固定物取出術(shù)、清創(chuàng)縫合術(shù)等。因此，臨床醫(yī)師需加深對PPIs預防SU應(yīng)用指征的認識，進而避免過度使用。

在治療用藥方面，調(diào)查發(fā)現(xiàn)有些消化道不適即經(jīng)驗性使用PPIs的情況，醫(yī)生在患者的病程記錄中僅僅描述了胃部不適及惡心、嘔吐，未進一步檢查明確診斷就給予PPIs。胃酸具有殺菌、初步消化蛋白質(zhì)、促進胰液及膽汁的分泌和促進鐵、鈣吸收等重要生理作用，足量的PPIs可使胃酸降低，無指征使用不僅會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險[10]，而且會出現(xiàn)消化不良和重要營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的情況。因此在無其他相關(guān)診斷時，PPIs用于惡心、嘔吐及胃部不適的治療是不適宜的。

3.2PPIs給藥時機及給藥途徑 骨科手術(shù)一般為擇期手術(shù)，術(shù)后可正常飲食，因此只需在術(shù)前口服PPIs即可。根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍專家防治建議(2015版)》中推薦，對于困難復雜的大手術(shù)，需評估術(shù)后可能發(fā)生SU的風險，對于高風險人群應(yīng)在手術(shù)前1周內(nèi)口服PPIs[11]，提高胃內(nèi)pH值，可減少術(shù)后應(yīng)激潰瘍的發(fā)生，而對于術(shù)后給藥，其效應(yīng)不能覆蓋手術(shù)過程，不予推薦?？诜┬途哂形昭杆佟⒔^對生物利用度高等優(yōu)點，對于高危人群預防應(yīng)激性潰瘍時建議口服PPIs即可，只有在口服治療效果不佳或危重癥患者不宜口服才采用靜脈給藥[12]。然而該院骨科PPIs靜脈給藥率高達99.28%，其中預防用藥均為靜脈途徑給藥。484例圍手術(shù)期使用PPIs的患者中，324例患者給藥時機均為術(shù)后第1天。因此，在PPIs給藥時機及給藥途徑方面還需進一步改善。

3.3PPIs給藥頻次及溶媒選擇 本調(diào)查結(jié)果顯示，部分患者存在預防給藥頻次為每日2次。PPIs的作用原理是與受體蛋白結(jié)合，使受體蛋白變性，從而發(fā)揮抑酸作用，受體蛋白變性是不可逆的，從藥效學角度講，PPIs給藥一次的藥效可以維持14～18 h，因此應(yīng)用PPIs預防SU時每日1次給藥即可[13]。如果增加給藥頻次不僅增加不良反應(yīng)發(fā)生率，同時還會增加患者的醫(yī)療費用。該院骨科還存在40 mg注射用奧美拉唑配置為靜脈輸液時，使用0.9%氯化鈉注射液100 mL用于稀釋的問題，注射用奧美拉唑鈉(40 mg)的說明書提到僅供靜脈注射，臨用前將10 mL專用溶劑溶解，禁用其他溶劑溶解，并且要求推注時間為2.5～4 min。而供靜脈注射用制劑若稀釋后用于靜脈滴注，由于溶媒量過大，配制后pH值偏低，且制劑中不含有穩(wěn)定劑，在稀釋和使用過程中易造成變色和產(chǎn)生沉淀等[14]。因此，在使用時應(yīng)嚴格按照藥品說明書，建議規(guī)范使用PPIs。

3.4藥物經(jīng)濟學分析 551例患者中，無指征使用PPIs占76.41%，共支出費用19.89萬元，每人藥費平均多支出471.35元。無指征使用PPIs的金額占藥品總金額的8.32%，其消耗金額為有指征使用PPIs消耗金額的2.4倍。因此，提高醫(yī)生PPIs的合理用藥意識，規(guī)范用藥不僅可減輕患者的經(jīng)濟負擔，也可降低科室藥占比。

3.5關(guān)于PPIs不良反應(yīng) 過度使用會增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，盡管圍手術(shù)期預防性使用PPIs為短期使用，但也應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。此次調(diào)查發(fā)生的2例不良反應(yīng)均為預防用藥，為過度使用PPIs預防SU，主要表現(xiàn)在用量過大。劉慧敏等[15]發(fā)現(xiàn)PPIs用于預防SU時，可能與術(shù)后肺炎風險輕度增加有關(guān)，短期使用PPIs會增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率、增加骨折的風險，還可能導致酸相關(guān)性疾病。因此警示PPIs的使用應(yīng)嚴格控制適應(yīng)證、遴選劑型、用藥療程，否則易給患者帶來潛在的風險。本研究病例有限，患者出院后未進行跟蹤隨訪，為了更安全合理地使用PPIs，還有待于進一步進行大樣本的循證醫(yī)學研究。

3.6對骨科不合理應(yīng)用PPIs擬采取的干預措施

3.6.1加強PPIs合理應(yīng)用專題培訓 利用藥劑科臨床藥師團隊的力量，結(jié)合消化性疾病治療指南、總結(jié)各類PPIs的特點，定期對臨床醫(yī)師進行培訓。

3.6.2針對骨科住院患者使用PPIs開展專項點評 我院骨科PPIs的使用以預防用藥為主，無指征預防用藥、給藥途徑不適宜及療程過長是主要不合理用藥現(xiàn)象。將本次調(diào)查結(jié)果反饋至醫(yī)務(wù)科，由醫(yī)務(wù)科反饋至臨床科室進行整改，并建議醫(yī)務(wù)科、藥劑科及臨床專家共同制定PPIs的使用標準和規(guī)范，在實踐中積累更多的循證醫(yī)學證據(jù)。藥劑科持續(xù)跟蹤PPIs合理使用情況。