活性維生素D治療2型糖尿病腎病有效性與安全性Meta分析

張欣，程剛

(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)撫礦總醫(yī)院，遼寧 撫順 113008；3.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

由國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布第八版全球糖尿病概覽的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患病人數(shù)高達(dá)4.25億，每11位成年人中就有1位糖尿病患者，我國(guó)2017年糖尿病患者人數(shù)為1.144億，位居全球第一。糖尿病對(duì)人體損傷主要集中在大小血管，造成血管增厚至閉塞。腎臟是人體血管最豐富的臟器，糖尿病患者最重要的并發(fā)癥之一就是糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)。糖尿病腎病存在復(fù)雜的代謝紊亂，若發(fā)展到終末期，將比其他腎臟疾病的治療更加棘手。

糖尿病腎病以慢性高血糖、尿蛋白為臨床表現(xiàn)，《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》(2014年版)建議，尿白蛋白/肌酐比值(ACR)>30 mg·g-1，持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，尿蛋白定量大于0.5 g/24 h即診斷為糖尿病腎病[1]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UK prospective diabetes study，UKPDS)研究顯示，控制糖尿病患者血壓可顯著減少糖尿病患者血管病變風(fēng)險(xiǎn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑類藥物可控制血壓、減少尿蛋白，是目前臨床數(shù)據(jù)最多的治療糖尿病腎病的一線藥物[2]。但此結(jié)論仍存在爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)，40%服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑類藥物的患者，其血漿醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治療前的濃度水平，稱之為“醛固酮逃避”現(xiàn)象，這可能與腎病進(jìn)展過(guò)程有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確[3]。

已有研究指出，維生素D的缺乏與糖尿病腎病患病率間有較強(qiáng)相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)557名糖尿病患者血清樣本的臨床試驗(yàn)研究顯示，1,25-OH維生素D水平在糖尿病腎病患者中較低，從而提示活性維生素D缺乏與糖尿病腎病患者微血管并發(fā)癥可能有關(guān)[4]。本研究應(yīng)用Meta分析方法，綜合性分析活性維生素D治療2型糖尿病腎病有效性和安全性，以期為臨床藥物治療決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象：診斷為2型糖尿病腎病患者，診斷要求尿白蛋白/肌酐比值(ACR)>30 mg·g-1并持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，尿蛋白定量大于0.5 g/24 h，同時(shí)應(yīng)排除其他可能引起其增加的原因，如泌尿系感染、運(yùn)動(dòng)、原發(fā)性高血壓、心衰及水負(fù)荷增加等。研究類型：研究注明為有關(guān)活性維生素D對(duì)糖尿病腎病患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。干預(yù)措施：治療組干預(yù)措施為活性維生素D聯(lián)合降糖藥物治療，對(duì)照組干預(yù)措施為降糖藥物治療。結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)：24 h尿蛋白；糖化血紅蛋白HbA1c；②次要結(jié)局指標(biāo)：腎小球?yàn)V過(guò)受損不良事件；高血鈣癥不良事件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非RCT、綜述性研究、重復(fù)性文獻(xiàn)、無(wú)法獲取有效數(shù)據(jù)的研究及其他非相關(guān)試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù) 本研究主要通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library、Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年1月，另手動(dòng)檢索與納入研究相關(guān)的參考文獻(xiàn)。

1.2.2 資料提取 采取“雙人獨(dú)立提取法”提取資料信息，提取結(jié)果由兩位研究者交叉核對(duì)，對(duì)存在分歧而難以確定的資料或數(shù)據(jù)可通過(guò)討論或咨詢第三位研究者協(xié)商解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 本研究采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.10時(shí)，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。反之P≤0.10時(shí)，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，采用亞組分析進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算[5]。本研究分析的指標(biāo)為二分類變量，選擇比值比OR、相對(duì)危險(xiǎn)度RR或危險(xiǎn)差RD為合并統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)統(tǒng)計(jì)量概率(P)值≤0.05，可信區(qū)間不包含1，則認(rèn)為多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則無(wú)[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library、Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，初檢111篇文獻(xiàn)，全部為英文研究。由其他途徑手動(dòng)檢索7篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文逐層篩選，最終納入9項(xiàng)研究[7-15]。

2.2 納入研究的基本情況 9項(xiàng)研究中共納入3 340例受試者，其中以活性維生素D作為治療試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量分別為1 749例和1 591例，最大樣本量為1 441例，最小樣本量為38例。療程為3～78個(gè)月。納入研究的文獻(xiàn)及患者基本特征，見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本情況

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究由兩位研究者使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[16]。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 活性維生素D對(duì)24 h尿蛋白的影響 納入的9項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)研究報(bào)告了活性維生素D對(duì)24 h尿蛋白的影響。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.3>0.1,I2=18%),各研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明,服用活性維生素D治療組24 h尿蛋白降低率顯著優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.28,95%CI(0.24,0.33),P<0.000 01]，見(jiàn)圖1。

圖1 活性維生素D對(duì)24 h尿蛋白影響森林圖

2.4.2 活性維生素D對(duì)糖化血紅蛋白的影響 7項(xiàng)研究報(bào)告了活性維生素D對(duì)糖化血紅蛋白的影響。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.9>0.1,I2=0%)，各研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，活性維生素D治療組對(duì)糖化血紅蛋白控制正常的比率與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異[OR=1.23,95%CI(0.98,1.53),P=0.07]，見(jiàn)圖2。

圖2 活性維生素D對(duì)糖化血紅蛋白影響森林圖

2.4.3 腎小球?yàn)V過(guò)率受損不良事件 3項(xiàng)研究觀察了腎小球?yàn)V過(guò)率受損不良事件。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.62>0.1,I2=0%)，各研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，活性維生素D治療組與對(duì)照組相比，腎小球?yàn)V過(guò)率受損不良事件發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.25,95%CI(0.95，1.64),P=0.11]，見(jiàn)圖3。

圖3 腎小球?yàn)V過(guò)率受損不良事件分布森林圖

2.4.4 高血鈣不良事件 4項(xiàng)研究報(bào)告了高血鈣不良事件。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.90>0.1,I2=0%)，各研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，活性維生素D治療組與對(duì)照組高血鈣不良事件發(fā)生率有顯著性差異[OR=4.86,95%CI(1.09,21.56),P=0.04]，見(jiàn)圖4。

圖4 高血鈣不良事件分布森林圖

3 討論

臨床研究證明，保護(hù)腎臟的重要舉措是抑制全身和腎臟局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)[17],但血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑可代償性地激活腎臟球旁器分泌素，從而導(dǎo)致高腎素通過(guò)非血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的途徑直接損傷腎臟。因此，通過(guò)抑制腎素來(lái)控制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化是慢性腎病患者治療研究的重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，活性1，25-羥基維生素D通過(guò)干擾環(huán)磷酸腺酐(cAMP)信號(hào)通路直接抑制腎素基因翻譯[18]。有研究指出，高腎素血癥的小鼠出現(xiàn)了維生素D及1α羥化酶基因缺陷，小鼠腎臟及其他組織中腎素及血管緊張素水平明顯升高[19]。在正常小鼠中，維生素D缺乏可刺激腎素合成增加，予1,25(OH)2D3治療得到顯著糾正。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)針對(duì)應(yīng)用活性維生素D治療2型糖尿病腎病有效性分析結(jié)果顯示，服用維生素D治療組24 h尿蛋白降低率顯著優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.28,95%CI(0.24,0.33),P<0.000 01]，活性維生素D可顯著降低患者24 h尿蛋白。Agarwal等[20]進(jìn)行的220例患者隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，采用帕里骨化醇進(jìn)行干預(yù)，以安慰劑作為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組有51%患者出現(xiàn)尿蛋白減少，而對(duì)照組僅25%。Zhang等[21]的薈萃分析結(jié)果[P<0.000 01，RR=-0.66,95% CI(-0.87，-0.45)]，提示維生素D可有效降低患者24 h尿蛋白?？傊?，與以上幾篇類似研究相比較，本研究與其結(jié)果大體相吻合，但本研究亦有一些優(yōu)勢(shì)：本研究納入的文獻(xiàn)單純使用了活性維生素D作為治療藥物，沒(méi)有采取ACEI和ARB藥物聯(lián)合治療，從而排除了ACEI和ARB藥物對(duì)腎素的影響，使分析結(jié)果更可靠。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：①本研究檢索到文獻(xiàn)數(shù)量較少，納入的文獻(xiàn)研究多集中于歐美地區(qū)，缺乏基因檢測(cè)試驗(yàn)，可能存在地區(qū)偏倚現(xiàn)象[22]；②糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)中西方略有差異，可能影響分析結(jié)果[23]；③納入的各項(xiàng)研究隨訪時(shí)間差異略大，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；④納入的9項(xiàng)研究，活性維生素D治療藥物和給藥途徑不統(tǒng)一，可能會(huì)影響分析結(jié)果[24]；⑤各個(gè)RCT中，針對(duì)2型糖尿病的常規(guī)治療手段不同，無(wú)法分析和排除降糖藥物對(duì)腎功能的影響因素。因此，對(duì)本研究結(jié)果的解釋需謹(jǐn)慎。

綜上所述，活性維生素D可顯著降低2型糖尿病腎病患者24 h尿蛋白，但增加了2型糖尿病腎病患者發(fā)生高血鈣不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，仍需高質(zhì)量的大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。