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    表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療治療乳腺癌保乳術(shù)患者的療效及安全性

    2019-12-04 00:48:22朱月梅王國(guó)如張沂陳國(guó)鋒
    中國(guó)普通外科雜志 2019年11期
    關(guān)鍵詞:保乳術(shù)紫杉醇陰性

    朱月梅,王國(guó)如,張沂,陳國(guó)鋒

    (南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 1.藥學(xué)部 2.普通外科,江蘇 淮安 223300)

    乳腺癌是威脅女性健康的最主要的惡性腫瘤之一,近年來,其發(fā)病率與病死率增長(zhǎng)迅速,且趨于年輕化,防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻[1]。目前手術(shù)切除仍是首選的治療方法。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及患者對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量要求的提高,越來越多的患者選擇保乳術(shù),以提高術(shù)后美觀程度[2]。新輔助化療是指通過化療使腫瘤縮小且易于切除,尤其對(duì)一些不可切除的患者,化療后變?yōu)榭汕谐齕3-4]。隨著臨床的廣泛應(yīng)用和研究的深入,新輔助化療的用途也有了更多的內(nèi)涵,如對(duì)腫塊較大的可手術(shù)乳腺癌,通過化療使腫瘤縮小,降低臨床分期,使更多的患者得到保乳治療的機(jī)會(huì)。蒽環(huán)類藥物如表柔比星(EPI)或吡柔比星(THP)是新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥,能明顯改善乳腺癌患者的無病生存期和總生存期[5-6]。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類藥物是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療方案。本研究通過應(yīng)用表柔比星+紫杉醇(E+T)3周化療方案,觀察其在乳腺癌保乳術(shù)前新輔助化療中的療效及安全性,以期可為乳腺癌術(shù)前化療方案的選擇提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    選取2014年1月—2018年1月我院收治的IIa~I(xiàn)IIa期原發(fā)性乳腺癌患者107例,均為女性,腫瘤直徑(3.34±0.75)cm,均于術(shù)前新輔助化療后接受保乳術(shù)治療;所有患者均給予3周E+T化療方案。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴經(jīng)組織病理學(xué)診斷,確診為原發(fā)性乳腺癌,并行免疫組化檢查;⑵美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分≤1分;⑶預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;⑷均完成術(shù)前4個(gè)或6個(gè)周期化療;⑸知情同意并簽署知情同意書[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴既往接受過放化療;⑵嚴(yán)重的心肝腎等重要臟器功能障礙;⑶對(duì)研究所使用藥物過敏者;⑷妊娠或哺乳期患者[8]?;颊呋熐熬鶛z測(cè)空芯針穿刺標(biāo)本雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67、p53及Bcl-2表達(dá)情況?;颊咭话阗Y料及化療前臨床病理特征見表1。

    1.2 治療方案

    所有患者均于化療前接受腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)穿刺。ALN穿刺具體步驟如下:常規(guī)消毒穿刺部位皮膚;固定淋巴結(jié),持針迅速刺入淋巴結(jié);回抽空注射器,以保持適當(dāng)?shù)呢?fù)壓;在病變組織內(nèi)移動(dòng)針尖,向不同方向穿刺數(shù)針,以便盡量多吸取組織,持續(xù)吸引約30 s;放松針芯,解除負(fù)壓,拔針;用紗布?jí)|壓迫穿刺部位;推動(dòng)針芯排出針頭內(nèi)的標(biāo)本,制成涂片后送檢[9]。所有患者均于術(shù)前接受3周E+T化療方案。注射用鹽酸表柔比星(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20123260)75 mg/m2,第1、2天,靜脈注射;注射用紫杉醇(南京綠葉制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:20030357)175 mg/m2,第3天,靜脈注射?;熗瑫r(shí)給予止吐、保肝等輔助治療。每?jī)蓚€(gè)周期后評(píng)估化療效果,有效者繼續(xù)化療至4個(gè)或6個(gè)周期。發(fā)生IV度化療毒副反應(yīng)時(shí),用藥劑量減少10%?;熃Y(jié)束后所有患者均接受保乳術(shù)治療。患者取仰臥位,根據(jù)腫瘤大小及位置選擇切口,全麻,根據(jù)化療前影像資料確定手術(shù)范圍,沿腫瘤周邊1 cm的正常組織分離乳腺組織,去除部分皮膚,帶瘤組織用絲線固定。將帶瘤組織完整切除,對(duì)乳頭乳暈復(fù)合體下方的乳腺組織進(jìn)行拉攏縫合,以矯正乳頭位置,可吸收線縫合皮下組織,Prolene線縫合皮內(nèi)。

    表1 患者一般資料及化療前臨床病理特征Table1 General data and clinicopathologic features of the patients before chemotherapy

    1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估

    主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為病理性完全緩解(pathological complete response,pCR)率,次要評(píng)價(jià)治療為臨床有效率。pCR為切除的手術(shù)標(biāo)本中無浸潤(rùn)及非浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞存在。臨床及病理療效評(píng)價(jià)參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的實(shí)體瘤通用療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)及進(jìn)展(progressive disease,PD)。以CR+PR計(jì)算有效率[10]。評(píng)價(jià)化療后ALN轉(zhuǎn)陰率。

    1.4 毒副反應(yīng)評(píng)估

    參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)化療毒副作用分級(jí)對(duì)毒副反應(yīng)情況進(jìn)行評(píng)估。

    1.5 隨訪

    所有患者均接受門診或電話隨訪,每6個(gè)月評(píng)價(jià)1次。詳細(xì)記錄復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。隨訪截止至2019年1月或失訪。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 23.0軟件包,計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示,使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2與pCR之間的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 臨床及病理療效

    5例IIIa期乳腺癌患者經(jīng)過4個(gè)或6個(gè)周期的化療后,成功降期為IIb期;所有患者均于化療后12~16 d行乳腺癌保乳術(shù)治療。臨床有效率為89.72%。有19例患者乳腺癌原發(fā)灶未見浸潤(rùn)性癌殘留,乳腺原發(fā)灶的pCR率為17.76%(表2)?;熐?4例ALN穿刺證實(shí)ALN轉(zhuǎn)移的患者均接受ALN清掃,術(shù)后46例顯示ALN無癌轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率為54.76%。

    表2 臨床及病理療效Table2 Clinical and pathological outcomes

    2.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 與pCR的關(guān)系

    亞組分析結(jié)果顯示,不同ER、PR、Ki-67、p 53表達(dá)狀態(tài)患者間p C R率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05),而不同HER-2、Bcl-2表達(dá)狀態(tài)患者pCR率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)(表3)。

    2.3 毒性反應(yīng)

    所有患者均可評(píng)估毒性反應(yīng)。血液學(xué)毒性反應(yīng)方面,主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低及血紅蛋白減少,其中發(fā)生IV度白細(xì)胞減少5例,IV度中性粒細(xì)胞減少5例?;熀竺恐懿檠R?guī)1~2次,嚴(yán)重時(shí)隔日查1次。出現(xiàn)II~I(xiàn)V度骨髓抑制時(shí)連續(xù)使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)直至血常規(guī)回升至正常值以上,可以使患者安全渡過中性粒細(xì)胞最低點(diǎn),使化療按計(jì)劃如期進(jìn)行,注意使用G-CSF在化療后24~72 h開始使用。非血液學(xué)毒性反應(yīng)中,主要包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及脫發(fā)等,無IV度毒性反應(yīng)出現(xiàn)。對(duì)于胃腸道反應(yīng)較重患者,可于化療藥前20~30 min靜脈注射5-羥色胺受體拮抗劑(恩丹西酮、格雷司瓊、托烷司瓊)等。外周毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在疼痛、心臟節(jié)律異常及心功能異常,但程度均較輕(表4)。

    表3 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2與pCR的關(guān)系[n(%)]Table3 The relations of ER,PR,HER-2,Ki-67,p53 and Bcl-2 with pCR [n (%)]

    表4 毒性反應(yīng)發(fā)生情況(n)Table4 Incidence of toxic reactions (n)

    2.4 隨訪情況

    共隨訪12~60個(gè)月,失訪21例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例,死亡6例,有2例出現(xiàn)對(duì)側(cè)乳腺癌;術(shù)后恢復(fù)情況均較好,無患肢活動(dòng)明顯受限者。

    3 討 論

    乳腺癌已成為最常見的女性惡性腫瘤,且近年來其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)[11-12]。乳腺癌預(yù)后較差,治療以局部和系統(tǒng)性綜合治療為主。保乳手術(shù)是乳腺癌治療的新趨勢(shì),在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家,早期乳腺癌(I期、II期)患者接受保乳手術(shù)的比例高達(dá)50%~70%[13],其手術(shù)原則是在確保病灶被完全切除的基礎(chǔ)上保持乳房的美容效果[14]。保乳術(shù)治療主要適用于I期、II期的早期乳腺癌患者及III期患者(炎性乳腺癌除外)經(jīng)術(shù)前化療等治療降期后達(dá)到保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)者[15-16]。本研究中5例IIIa期乳腺癌患者經(jīng)過4個(gè)或6個(gè)周期的術(shù)前化療后,降期為IIb期,并成功接受了保乳術(shù)治療。

    新輔助化療是指術(shù)前或放療前對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行的全身性、系統(tǒng)性的化學(xué)藥物治療,目前已被廣泛用于乳腺癌的治療中,且得到廣泛認(rèn)可[17]。蒽環(huán)類及紫杉醇是治療乳腺癌的療效最高的藥物,兩藥合用的益處已得到循證醫(yī)學(xué)的支持,可提高乳腺癌新輔助化療的有效率和保乳手術(shù)成功率[18-19]。本研究選取107例IIa~I(xiàn)IIa期原發(fā)性乳腺癌患者,均接受術(shù)前3周E+T化療方案,后給予保乳術(shù)治療,旨在觀察表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者的療效及安全性。

    3.1 臨床及病理療效

    本組化療前有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的84例患者中,術(shù)后46例患者ALN無癌轉(zhuǎn)移,ALN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率為54.76%。所有患者均完成了4個(gè)或6個(gè)周期的3周E+T化療方案。結(jié)果顯示,臨床有效率為89.72%。19例患者獲得pCR,pCR率為17.76%。孫冰等[20]研究顯示,蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案的pCR率為16.80%,與本研究結(jié)果一致。治療后獲得pCR的乳腺癌患者,其無病生存期及總生存期均較非pCR者顯著延長(zhǎng),3周E+T化療方案可顯著提高乳腺癌患者的pCR率,使患者生存獲益。

    3.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 與pCR的關(guān)系

    有研究[21]顯示,乳腺癌術(shù)前化療中,ER/PR陰性患者的pCR率均高于陽性患者,本研究中,ER陰性的pCR率為22.00%,高于ER陽性的14.81%(P<0.05),化療前ER陰性者pCR率更高,表明ER陰性的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療具有更好的反應(yīng)性,可獲得更高的pCR率。本研究PR陰性患者的pCR率為20.00%,高于PR陽性的14.29%,可能與PR陰性乳腺癌發(fā)展快、分化差,且增殖能力較強(qiáng),對(duì)新輔助化療敏感性好有關(guān)。Ki-67表達(dá)水平可反映乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖情況。Sullivan等[22]研究顯示,化療后Ki-67表達(dá)降低可提高乳腺癌患者生存率。本研究中,化療前Ki-67陽性患者的pCR為21.54%,明顯高于陰性患者的11.90%。結(jié)果進(jìn)一步表明,化療前高表達(dá)Ki-67的乳腺癌腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性高[23]。周曉芳等[24]研究表明,ER、PR表達(dá)陰性的乳腺癌患者Ki-67表達(dá)明顯增加,提示腫瘤細(xì)胞增殖能力較強(qiáng),而新輔助化療可下調(diào)Ki-67的表達(dá),降低腫瘤細(xì)胞的增殖活性,與本研究結(jié)果一致。有研究[25]顯示,HER-2是乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,HER-2陽性患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)性好,可以獲得更好的pCR率。本研究中,HER-2陽性患者的pCR率為17.65%,陰性患者為17.81%,無明顯差異(P>0.05),未能顯示出HER-2與新輔助化療療效的關(guān)系。本研究術(shù)前HER-2陽性患者行新輔助化療同時(shí)未行赫賽汀治療,這可能是導(dǎo)致HER-2陽性/陰性患者pCR率無明顯差異的原因。這提示赫賽汀聯(lián)合新輔助化療可有效抑制HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖活力,改善患者預(yù)后[26]。p53作為多功能轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,其表達(dá)水平在腫瘤細(xì)胞的化療敏感性中發(fā)揮重要作用。p53高表達(dá)乳腺癌患者,對(duì)化療反應(yīng)性較好。本研究p53陽性患者的pCR率為21.57%,明顯高于陰性患者的14.29%,與Bao等[27]及李志華等[28]研究結(jié)果一致。Bcl-2為凋亡抑制因子,在乳腺癌中其陽性表達(dá)率為40%~80%,本研究中Bcl-2陽性表達(dá)率為69.16%(74/107)。Bcl-2與腫瘤化療敏感性的關(guān)系尚未明確。Chen等[29]研究表明,Bcl-2為乳腺癌患者新輔助化療pCR率的獨(dú)立影響因素,治療前陰性患者的pCR率愈高。而張穎超等[30]研究卻未發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達(dá)與新輔助化療后pCR率的關(guān)系。本研究中Bcl-2陽性患者的pCR率為17.57%,而陰性患者為18.18%,兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Bcl-2在乳腺癌新輔助化療中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

    3.3 毒副反應(yīng)

    本研究中,E+T新輔助化療方案的主要毒副反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)等等。其中骨髓抑制較為嚴(yán)重,所有患者均需應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療后緩解,未出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心臟毒性。結(jié)果顯示,表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方案毒副反應(yīng)可耐受[31-32]。

    3.4 隨訪情況

    所有患者均隨訪至2019年1月或失訪,共隨訪12~60個(gè)月,失訪21例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例,死亡6例,有2例對(duì)側(cè)發(fā)生乳腺癌;術(shù)后患者恢復(fù)情況均較好,無患肢活動(dòng)明顯受限者??梢?,表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者預(yù)后情況良好,但長(zhǎng)期生存情況仍需進(jìn)一步觀察[33]。

    綜上所述,表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者可獲得較高的pCR率,毒副反應(yīng)可耐受。ER、PR、Ki-67、p53與pCR率關(guān)系密切,臨床實(shí)踐中可注重這幾種標(biāo)志物的檢測(cè),以輔助預(yù)測(cè)新輔助化療的效果。

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