B淋巴細(xì)胞刺激因子在妊娠期高血壓疾病中的動態(tài)變化*

陳秋晴,管 平,高 鷹,任 為△

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430014；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬湖北省婦幼保健院產(chǎn)科，武漢 430070)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是妊娠與高血壓并存的一組疾病，為妊娠期特有的疾病之一，包括妊娠期高血壓(gestational hypertension,GH)、子癇前期(preeclampsia，PE)、子癇及慢性高血壓合并妊娠，隨妊娠的繼續(xù)而加重，嚴(yán)重影響了母嬰的健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。盡管針對HDCP的研究越來越多，但其機制仍未完全明確；有研究表明，炎癥免疫過度激活是其可能的發(fā)病機制之一[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-cell activating factor，BAFF)參與介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在自身免疫性疾病中具有重要作用[2-4]。因此，BAFF也可能參與了HDCP中機體的免疫激活過程。本研究擬通過動態(tài)監(jiān)測孕婦不同時期的血清BAFF水平，了解其在HDCP發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2016年1月1日至2018年9月30日，前瞻性收集華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬湖北省婦幼保健院就診孕婦信息并采集血清。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前檢查、定期產(chǎn)檢及分娩一直在醫(yī)院的產(chǎn)婦；(2)有完整的孕前體檢、孕10～12周、孕24～26周及孕34～36周時血壓數(shù)據(jù)；(3)孕前體檢、孕10～12周、孕24～26周及孕34～36周時經(jīng)孕婦同意采集并留存有外周血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前存在高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病等內(nèi)外科合并癥等病史；(2)存在高血壓家族史等情況；(3)分娩時無其他產(chǎn)科并發(fā)癥及合并癥；(4)無完整的孕前檢查、定期產(chǎn)檢及分娩時的血壓數(shù)據(jù)；(5)無完整的孕前檢查、定期產(chǎn)檢及分娩時的血清標(biāo)本。根據(jù)孕婦分娩時血壓狀態(tài)，參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]；將所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的孕婦(4 378例)分為GH(207例)、PE(54例)、健康組(4 117例)，各組隨機選取30例產(chǎn)婦作為本研究最終研究對象。3組產(chǎn)婦臨床資料及各階段血液標(biāo)本完整。本研究得到了華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬湖北省婦幼保健院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法 對納入研究的產(chǎn)婦在孕前體檢、孕10～12周、孕24～26周及孕34～36周時留置的血清進行測定。測定方法為雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(以色列 Prospec CYT-545試劑盒)，試驗嚴(yán)格按照說明書進行。3組產(chǎn)婦產(chǎn)檢及分娩前均測量3次血壓，取均值計算平均動脈壓(MAP)[MAP=(收縮壓+舒張壓×2)/3]。

2 結(jié) 果

2.1 3組產(chǎn)婦一般情況比較 3組產(chǎn)婦未孕時的年齡、孕次、產(chǎn)次及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組產(chǎn)婦的一般情況

2.2 3組產(chǎn)婦發(fā)現(xiàn)血壓升高的時間、終止妊娠時間及分娩前MAP比較 PE組發(fā)現(xiàn)高血壓的時間及終止妊娠的時間均早于GH組(P=0.000)，而MAP大于GH組和正常妊娠組(P=0.000)，GH組與正常妊娠組比較，終止妊娠時間和分娩前MAP比較，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038)。見表2。

表2 3組產(chǎn)婦發(fā)現(xiàn)血壓升高的時間、終止妊娠時間及分娩前

-：無數(shù)據(jù)

2.3 3組產(chǎn)婦妊娠不同時期的血BAFF值 3組產(chǎn)婦在非孕期BAFF值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.429)，但在孕早期、孕中期及孕晚期，PE組血BAFF值均高于GH組(P<0.05)和正常妊娠組(P<0.01)，而GH組血BAFF值高于正常妊娠組(P<0.05)。3組產(chǎn)婦的血BAFF值均隨妊娠繼續(xù)而逐漸下降(F=163.845、91.078、255.759，P<0.01)。見圖1。

圖1 3組產(chǎn)婦妊娠不同時期的血BAFF值

2.4 妊娠不同時期的血BAFF值與MAP的相關(guān)性 非孕期產(chǎn)婦血BAFF值與分娩前MAP相關(guān)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.353)，但孕早期、孕中期及孕晚期血BAFF值與分娩前MAP均有明顯相關(guān)(r=0.589、0.571、0.684，P<0.01)。

3 討 論

妊娠被認(rèn)為是“同種移植”的一種特殊情況，妊娠過程中母體與胎兒間保持著一種“免疫動態(tài)平衡”的特殊狀態(tài)[6]。在正常妊娠中，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和重塑螺旋動脈的過程在很大程度上依賴于母體免疫系統(tǒng)的下調(diào)，而由雌激素誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞生成的下調(diào)就是這樣一種適應(yīng)的表現(xiàn)[7]。BAFF主要由單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，對B細(xì)胞的活化、分化和存活至關(guān)重要，其水平下降可導(dǎo)致成熟B細(xì)胞的減少，而過量的BAFF水平則促進B細(xì)胞的擴增。B細(xì)胞可通過產(chǎn)生自身抗體，引起產(chǎn)科并發(fā)癥，例如流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長受限、死產(chǎn)和早產(chǎn)等[8]。在小鼠模型中，其血清BAFF水平及血液和脾臟中B細(xì)胞的數(shù)量隨著妊娠的進展而降低[9]。JORGE等[10]研究提示，妊娠晚期血清BAFF的中位數(shù)水平顯著低于產(chǎn)后。本研究結(jié)果也表明，無論是正常妊娠組還是GH和PE孕婦，其BAFF水平都從妊娠早期開始就出現(xiàn)明顯下降，且隨著妊娠的繼續(xù)而逐漸下降，提示在妊娠的開始及維持中，BAFF下調(diào)起著重要的作用，以確保自身反應(yīng)性/同種異體反應(yīng)性B細(xì)胞的靜止以維持妊娠。

HDCP是嚴(yán)重影響孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒健康的一組妊娠期特有疾病，一直以來被認(rèn)為與母體免疫系統(tǒng)的失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，BAFF和B細(xì)胞活化對于未孕小鼠模型中血管緊張素誘導(dǎo)的高血壓的發(fā)展是必需的，BAFF表達(dá)的增加導(dǎo)致B細(xì)胞存活率增加，包括產(chǎn)生與之相關(guān)的有害的自身抗體的自身反應(yīng)性B細(xì)胞[11]。在小鼠中也已證實，BAFF可促進CD19+CD5+B細(xì)胞的存活[12]，并且發(fā)現(xiàn)外周血中這種B細(xì)胞亞型的水平增加[13]；而CD19+CD5+B細(xì)胞產(chǎn)生血管緊張素1型受體 (angiotensin type-1 receptor，AT1-AA)，AT1-AA與子癇前期和妊娠期以外的高血壓病均有關(guān)，其母體激動性自身抗體與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，GH和PE產(chǎn)婦在未孕期與正常妊娠組的BAFF水平?jīng)]有差異，但從妊娠早期開始，BAFF水平雖然低于未孕狀態(tài)，但卻高于正常妊娠組，且隨著妊娠的繼續(xù)，差異也越來越明顯，提示在HDCP產(chǎn)婦中存在其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的過度激活；PE的臨床癥狀及對母兒的影響均較GH嚴(yán)重，血BAFF值PE組亦高于GH組，提示BAFF介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過度激活的程度在病情發(fā)展中也起著重要作用。

目前認(rèn)為，HDCP涉及機體多方面，存在多因素發(fā)病和多機制及多通路致病[16]；年齡大于35歲，孕前BMI≥24 kg/m2、HbA1c在6.0%～6.5%、24 h尿蛋白和血肌酐水平較高的孕婦，容易發(fā)生妊娠期高血壓疾病[17]，且具有明顯的家族遺傳傾向，許多基因的多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病遺傳易感性密切相關(guān)[18]，也提示HDCP發(fā)病的多因素、多機制。但本研究在選擇研究對象時排除了孕前存在高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病等內(nèi)外科合并癥等病史及相關(guān)家族史等，以及在分娩時存在其他產(chǎn)科并發(fā)癥及合并癥的產(chǎn)婦，加上研究例數(shù)有限，同時也提示在無明確高危因素的情況下，不同時期BAFF值與分娩前MAP也存在明顯相關(guān)。對于存在高危因素或已有慢性高血壓的產(chǎn)婦，BAFF的變化還需要擴大研究范圍及樣本量來進一步證實。