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    基于專利分析的骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)

    2019-12-03 11:20:54張?zhí)N偉丁漢升金春林勘2牛玉宏
    關(guān)鍵詞:復(fù)合材料支架工程

    張?zhí)N偉,丁漢升,金春林,張 勘2,牛玉宏

    在全球化與知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代,專利已成為競(jìng)爭(zhēng)利器,專利分析應(yīng)運(yùn)而生[1]。專利分析是對(duì)專利文獻(xiàn)中的專利信息進(jìn)行收集、篩選、鑒定、整理,并通過(guò)深度挖掘與縝密剖析,形成具有總攬全局及預(yù)測(cè)功能的、有較高價(jià)值的競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的過(guò)程[2]。專利文獻(xiàn)是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)全面、系統(tǒng)、連續(xù)的通報(bào),具有易得、完整、準(zhǔn)確、時(shí)間序列長(zhǎng)等特點(diǎn),因此成為技術(shù)預(yù)測(cè)的有效工具和手段[3]。專利情報(bào)分析有助于掌握技術(shù)研發(fā)的歷史起源、當(dāng)前狀況和未來(lái)趨勢(shì),為技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)進(jìn)行科學(xué)合理的定位,是指導(dǎo)相關(guān)部門(mén)進(jìn)行專利戰(zhàn)略布局和專利技術(shù)研發(fā)的有效手段之一,為提升自主創(chuàng)新能力、優(yōu)化實(shí)施效果、增強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)提供重要的方向引導(dǎo)與決策輔助[4]。

    骨科是臨床醫(yī)學(xué)的重要學(xué)科,也是專利密集的學(xué)科之一。近年來(lái),骨組織工程支架逐步取代骨移植物,成為臨床上治療骨質(zhì)缺損的重要材料,在實(shí)際應(yīng)用中取得了良好的效果。

    鑒于骨組織工程支架在臨床上有較好的應(yīng)用前景,本文分析骨組織工程支架領(lǐng)域的專利現(xiàn)狀、技術(shù)趨勢(shì)和幾種材料的應(yīng)用情況,為未來(lái)該領(lǐng)域的發(fā)展提出綜合性預(yù)測(cè)。

    1 研究對(duì)象與方法

    1.1 分析對(duì)象

    本文采用智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)作為數(shù)據(jù)來(lái)源。智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)為專業(yè)專利檢索和分析數(shù)據(jù)庫(kù),收錄了美國(guó)、歐洲、世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織、中國(guó)、日本、韓國(guó)、挪威和全球法律專利數(shù)據(jù)庫(kù),并每周更新數(shù)據(jù),資料較為齊全。在智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索關(guān)于骨組織工程支架相關(guān)技術(shù)的專利作為分析對(duì)象,檢索日期截至2018年9月12日。

    1.2 分析方法

    在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索標(biāo)題/摘要/權(quán)利要求中包含“bone tissue engineering scaffold”字段,或標(biāo)題/摘要中包含“bone tissue scaffold material”字段的專利,共檢得國(guó)內(nèi)外專利2 718項(xiàng)。通過(guò)人工篩查去除不符合本文要求的591項(xiàng),將剩余的2 127項(xiàng)納入研究。分析我國(guó)專利時(shí)在上述檢索式的基礎(chǔ)上限定地區(qū)為“中國(guó)”。通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行專利發(fā)展和技術(shù)趨勢(shì)分析,隨后手動(dòng)標(biāo)引所有專利涉及的材料,進(jìn)行各種材料的應(yīng)用分析。從現(xiàn)狀、公開(kāi)趨勢(shì)、法律事件等角度對(duì)全球和中國(guó)骨組織工程支架專利進(jìn)行總體分析,從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)對(duì)專利進(jìn)行技術(shù)層面的分析,通過(guò)材料分析描述各種材料的應(yīng)用情況和發(fā)展趨勢(shì)。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 骨組織工程支架專利總體分析

    2.1.1 全球?qū)@傮w現(xiàn)狀分析

    截至2018年9月12日,共檢索到骨組織工程支架全球?qū)@暾?qǐng)2 127項(xiàng),有效專利797項(xiàng),有效比例為37.5%。在檢索到的2 127項(xiàng)專利申請(qǐng)中,發(fā)明申請(qǐng)1 604項(xiàng),授權(quán)發(fā)明專利518項(xiàng),實(shí)用新型專利4項(xiàng),外觀設(shè)計(jì)專利1項(xiàng)。

    2.1.1.1 全球?qū)@_(kāi)年度趨勢(shì)分析

    將2 127項(xiàng)申請(qǐng)專利按公開(kāi)年統(tǒng)計(jì),列出排名前5位的國(guó)家(美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、法國(guó)和韓國(guó))骨組織工程支架全球?qū)@甓裙_(kāi)量(表1)。該領(lǐng)域?qū)@?998年開(kāi)始公開(kāi),在2009年之前的年公開(kāi)量基本處于上升趨勢(shì),2013年公開(kāi)量達(dá)到最高(118項(xiàng)),2017年該領(lǐng)域?qū)@_(kāi)量有所下降(70項(xiàng)),說(shuō)明該領(lǐng)域仍具有一定的研究熱度。

    表1 骨組織工程支架全球?qū)@甓裙_(kāi)量(/項(xiàng))

    骨組織工程支架領(lǐng)域發(fā)明人主要來(lái)自美國(guó)、中國(guó)、英國(guó),近20年累積申請(qǐng)專利數(shù)量分別為726項(xiàng)、256項(xiàng)和107項(xiàng),可見(jiàn)美國(guó)在該領(lǐng)域?qū)@暾?qǐng)量?jī)?yōu)勢(shì)明顯。中國(guó)專利申請(qǐng)量占前3位國(guó)家申請(qǐng)總量的23.5%,專利公開(kāi)在2013年達(dá)到最高值,為45項(xiàng);除了2012-2015年外,其余年份的公開(kāi)量都在20項(xiàng)以下。英國(guó)的公開(kāi)高峰出現(xiàn)在2009年(17項(xiàng)),早于中國(guó),但最高值數(shù)量遠(yuǎn)低于中國(guó)(45項(xiàng))。

    2.1.1.2 全球?qū)@夹g(shù)來(lái)源分析

    全球骨組織工程支架申請(qǐng)(專利權(quán))人排名情況見(jiàn)表2。排名前5的申請(qǐng)人中前4位均是美國(guó)的公司或高??蒲性核?,說(shuō)明美國(guó)在該領(lǐng)域研發(fā)實(shí)力雄厚,具有絕對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。Tepha公司的領(lǐng)先地位尤其明顯,其申請(qǐng)量約占到美國(guó)申請(qǐng)總量的14.3%。

    表2 全球骨組織工程支架申請(qǐng)(專利權(quán))人排名

    2.1.1.3 法律事件

    在797項(xiàng)有效專利中有175項(xiàng)發(fā)生了法律事件。其中權(quán)利轉(zhuǎn)移155項(xiàng),占比19.4%;異議6項(xiàng),占比0.8%;許可10項(xiàng),占比1.3%;復(fù)審4項(xiàng),占比0.5%;涉及訴訟的專利6項(xiàng),占比0.8%??梢?jiàn),該領(lǐng)域權(quán)利轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,其余法律事件發(fā)生率很低,說(shuō)明骨組織工程支架市場(chǎng)應(yīng)用性較強(qiáng),訴訟風(fēng)險(xiǎn)不高。

    另外對(duì)155項(xiàng)權(quán)利轉(zhuǎn)移的專利進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)IsoTis B.V.公司申請(qǐng)的專利轉(zhuǎn)化數(shù)量最高,為4項(xiàng);其次為MilleniumBiologix公司,轉(zhuǎn)化量為3項(xiàng);再次為KCI Licensing公司、Metabolix公司和Tepha公司,轉(zhuǎn)化量均為2項(xiàng)。

    2.1.2 國(guó)內(nèi)專利總體現(xiàn)狀分析

    申請(qǐng)人國(guó)家為“中國(guó)”的專利共257項(xiàng),有效專利量為100項(xiàng),均為發(fā)明專利,有效比38.9%。中國(guó)在該領(lǐng)域的申請(qǐng)始于2001年,專利年公開(kāi)量大多在20項(xiàng)以下,2013年達(dá)到峰值,為45項(xiàng)。在257項(xiàng)專利中有23項(xiàng)發(fā)生了法律事件,其中權(quán)利轉(zhuǎn)移19項(xiàng),占比7.4%;許可4項(xiàng),占比1.6%,沒(méi)有發(fā)生過(guò)異議、復(fù)審和訴訟。

    上海、廣東和北京在該領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量位于國(guó)內(nèi)前三,分別為34項(xiàng)、27項(xiàng)和23項(xiàng),占我國(guó)總申請(qǐng)量的13.2%、10.5%和8.9%。此外,浙江、山東、重慶等省市的專利申請(qǐng)量也較高。

    2.1.3 全球和中國(guó)專利權(quán)人分布對(duì)比

    全球和中國(guó)專利申請(qǐng)人分布情況見(jiàn)表3。從表3可見(jiàn)高校和公司是該領(lǐng)域?qū)@闹饕獊?lái)源。我國(guó)高校在該領(lǐng)域的申請(qǐng)比例顯著高于全球水平,而我國(guó)公司在該領(lǐng)域的申請(qǐng)比例顯著低于全球水平,說(shuō)明我國(guó)在該領(lǐng)域的研發(fā)主要依靠高校、研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等科研單位,公司的研究實(shí)力較薄弱,這可能導(dǎo)致研發(fā)和生產(chǎn)的脫節(jié)。

    表3 全球和中國(guó)骨組織工程支架專利申請(qǐng)人分布對(duì)比

    2.2 骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)分析

    2.2.1 全球骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)

    專利作為技術(shù)研發(fā)最重要的成果表現(xiàn)形式,其申請(qǐng)趨勢(shì)可以反映技術(shù)的發(fā)展歷程和生命周期。從表4可以看出,骨組織工程支架領(lǐng)域?qū)@暾?qǐng)始于1989年,但1989-1997年處于技術(shù)空白期;1998-2002年,專利申請(qǐng)單位數(shù)量和專利數(shù)量均在上升,處于技術(shù)萌芽期;2000-2002年,上述兩項(xiàng)數(shù)量發(fā)生激增,說(shuō)明該技術(shù)進(jìn)入了技術(shù)成長(zhǎng)期;2002-2012年,專利申請(qǐng)單位數(shù)和專利數(shù)量均處于較高水平,其間專利申請(qǐng)量雖有過(guò)下降,但基本上維持在每年120項(xiàng)以上,處于技術(shù)成熟期;2012年之后,專利申請(qǐng)單位數(shù)和專利數(shù)量有波動(dòng),雖有下降趨勢(shì),但可能是專利從申請(qǐng)到授權(quán)存在滯后期導(dǎo)致的。

    表4 全球骨組織工程支架技術(shù)發(fā)展情況

    注:數(shù)據(jù)庫(kù)最多可顯示100個(gè)申請(qǐng)(專利權(quán))人

    2.2.2 中國(guó)骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)

    中國(guó)在該領(lǐng)域的申請(qǐng)較晚,2001年起步后發(fā)展較緩慢,直到2004年之后出現(xiàn)快速增長(zhǎng),并于2013年達(dá)到頂峰(34件),隨后申請(qǐng)量出現(xiàn)下降(表5)。2015年后有又增長(zhǎng)趨勢(shì),但數(shù)量較少,可能是專利從申請(qǐng)到授權(quán)存在滯后期所導(dǎo)致。與全球技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)對(duì)比可發(fā)現(xiàn),中國(guó)技術(shù)成長(zhǎng)期跨度較長(zhǎng),沒(méi)有出現(xiàn)明顯的技術(shù)成熟期,這可能與我國(guó)在該領(lǐng)域起步較晚有關(guān)。

    2.3 骨組織工程支架材料發(fā)展分析

    2.3.1 全球骨組織工程支架材料發(fā)展趨勢(shì)

    本文將支架材料分為天然有機(jī)高分子材料、無(wú)機(jī)材料、人工合成有機(jī)材料、復(fù)合材料和天然骨5類。由表6可以發(fā)現(xiàn),無(wú)機(jī)材料和天然有機(jī)高分子材料應(yīng)用4年后,占比快速趨于穩(wěn)定,基本維持在20%-30%;人工合成有機(jī)材料的比例先下降,于2005年后趨于穩(wěn)定;復(fù)合材料的研究起步晚于上述4種材料,但經(jīng)歷了先上升,2009年以后再趨于穩(wěn)定的過(guò)程。因此,人工合成有機(jī)材料的下降可能是由于復(fù)合材料的興起。就目前來(lái)看,雖然人工合成有機(jī)材料仍然是應(yīng)用最廣泛的,但以后可能會(huì)被復(fù)合材料反超和替代。

    表5 中國(guó)骨組織工程支架技術(shù)發(fā)展情況

    2.3.2 幾種重要的骨組織工程支架材料分析

    選取骨支架應(yīng)用較為普遍的幾種材料,通過(guò)專利文獻(xiàn)聚類分析方法分析其近年來(lái)研究和應(yīng)用的變化趨勢(shì)。

    在天然有機(jī)高分子材料中選取膠原蛋白(collagen)和殼聚糖(chitosan,CS),在無(wú)機(jī)材料中選取羥基磷灰石(HA)和磷酸三鈣(TCP),在人工合成有機(jī)材料中選取聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA),在復(fù)合材料中選取羥基磷灰石與殼聚糖復(fù)合、羥基磷灰石與膠原蛋白復(fù)合。通過(guò)表7可以看出,無(wú)機(jī)材料的發(fā)展起步最早,其次是天然有機(jī)高分子材料,復(fù)合材料的起步較晚,但后期復(fù)合材料(羥基磷灰石與殼聚糖復(fù)合、羥基磷灰石與膠原復(fù)合)有逐步取代磷酸鈣等材料的趨勢(shì);膠原蛋白和磷酸鈣分別為早期應(yīng)用最廣泛的兩種材料,尤其是膠原蛋白材料一直保持著顯著的領(lǐng)先趨勢(shì);后期磷酸鈣的發(fā)展有明顯下降,PLGA系列的應(yīng)用趨勢(shì)較為平穩(wěn),但總體研究數(shù)量偏低;膠原蛋白的應(yīng)用高于殼聚糖,磷酸鈣的應(yīng)用高于羥基磷灰石,羥基磷灰石-膠原蛋白復(fù)合材料的應(yīng)用量略多于羥基磷灰石-殼聚糖復(fù)合材料。

    表6 全球骨組織工程支架材料占比情況

    表7 7種骨組織工程支架材料占比趨勢(shì)變化

    3 結(jié)論與討論

    專利情報(bào)分析有助于掌握技術(shù)分布態(tài)勢(shì),因此本文從專利情報(bào)角度分析了目前臨床應(yīng)用廣泛的骨組織工程支架的專利現(xiàn)狀、技術(shù)趨勢(shì)和材料應(yīng)用情況,旨在為該領(lǐng)域的發(fā)展提出綜合性預(yù)測(cè),為相關(guān)機(jī)構(gòu)制定發(fā)展方向提供借鑒。通過(guò)分析可得出以下結(jié)論:骨支架經(jīng)歷了約20年的發(fā)展歷程,近年來(lái)專利公開(kāi)量維持在較高水平,表明該領(lǐng)域目前在國(guó)內(nèi)外擁有一定的研究熱度;美國(guó)在該領(lǐng)域的研究具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì),尤其是公司研發(fā)實(shí)力雄厚,單Tepha一個(gè)公司就達(dá)到了全球申請(qǐng)量的5%;我國(guó)的研發(fā)主要依靠高?;蚩蒲袉挝?,公司的研究實(shí)力較薄弱,且專利轉(zhuǎn)化率較低;國(guó)際專利有較為明顯的技術(shù)成熟期,而我國(guó)專利的技術(shù)成長(zhǎng)期跨度較長(zhǎng),未出現(xiàn)明顯的成熟期;隨著骨支架研究的發(fā)展,支架材料從單一化走向多元化,復(fù)合材料發(fā)展迅猛,有逐步替代應(yīng)用廣泛的人工合成有機(jī)材料的趨勢(shì)。

    分析可知,骨支架自應(yīng)用20年來(lái),一直熱度不減,很大程度上是由于其彌補(bǔ)了自體骨移植治療骨缺損的缺陷和限制,在臨床上有較好的前景[5]。因此,針對(duì)我國(guó)企業(yè)研發(fā)能力薄弱、轉(zhuǎn)化率低的問(wèn)題,未來(lái)應(yīng)加大技術(shù)研發(fā)的投入,提升企業(yè)的自主研發(fā)能力,強(qiáng)化科研機(jī)構(gòu)、高校與企業(yè)之間的合作交流,增進(jìn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),使理論研究能更好地在市場(chǎng)上應(yīng)用。從骨支架研發(fā)主力對(duì)比來(lái)看,我國(guó)與美國(guó)有較大的差異。吳志強(qiáng)等對(duì)上海授權(quán)專利的分布特征進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),企業(yè)集中度低的現(xiàn)象體現(xiàn)了其創(chuàng)新力不足[6]。此外,國(guó)內(nèi)很多企業(yè)僅擁有一些技術(shù)含量較低的實(shí)用新型專利或外觀設(shè)計(jì)專利,醫(yī)藥企業(yè)習(xí)慣仿制他國(guó)藥品等因素也導(dǎo)致了企業(yè)專利轉(zhuǎn)化率低,這可能與我國(guó)企業(yè)缺乏研發(fā)技術(shù)和專利專業(yè)管理隊(duì)伍人才有關(guān)[7]。因此,我國(guó)未來(lái)可以著重培養(yǎng)一些具備核心競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè),加快骨支架發(fā)展進(jìn)程。我國(guó)骨支架技術(shù)未出現(xiàn)明顯成熟期的情況,可能是由于我國(guó)相關(guān)研究起步較晚,而且國(guó)內(nèi)缺乏在該領(lǐng)域具備較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)或科研機(jī)構(gòu),導(dǎo)致骨支架經(jīng)歷緩慢的成長(zhǎng)期之后還未出現(xiàn)明顯的成熟期。

    骨組織工程學(xué)研究最早是由Nakahava于1992年開(kāi)展的[8],新型材料雙向磷酸鈣陶瓷制作的骨支架也率先在美國(guó)、日本和歐洲等國(guó)家廣泛應(yīng)用[9]。對(duì)于復(fù)合材料支架取代傳統(tǒng)材料的趨勢(shì),冷一[10]等認(rèn)為,天然骨本身就是包括無(wú)機(jī)基質(zhì)及混合有機(jī)成分的一種復(fù)合材料,因此由多種材料組成的復(fù)合支架符合未來(lái)發(fā)展趨勢(shì);也有學(xué)者認(rèn)為未來(lái)該領(lǐng)域應(yīng)是向著結(jié)構(gòu)復(fù)合化和功能復(fù)合化的方向發(fā)展[11]。因此,相關(guān)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)可以順應(yīng)該趨勢(shì),結(jié)合自身的研究?jī)?yōu)勢(shì),深入研究復(fù)合材料的應(yīng)用,豐富骨支架功能,使其能夠在臨床上更好地應(yīng)用。

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