基于專利分析的骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)

張?zhí)N偉，丁漢升，金春林，張 勘2，牛玉宏

在全球化與知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代，專利已成為競(jìng)爭(zhēng)利器，專利分析應(yīng)運(yùn)而生[1]。專利分析是對(duì)專利文獻(xiàn)中的專利信息進(jìn)行收集、篩選、鑒定、整理，并通過深度挖掘與縝密剖析，形成具有總攬全局及預(yù)測(cè)功能的、有較高價(jià)值的競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的過程[2]。專利文獻(xiàn)是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)全面、系統(tǒng)、連續(xù)的通報(bào)，具有易得、完整、準(zhǔn)確、時(shí)間序列長(zhǎng)等特點(diǎn),因此成為技術(shù)預(yù)測(cè)的有效工具和手段[3]。專利情報(bào)分析有助于掌握技術(shù)研發(fā)的歷史起源、當(dāng)前狀況和未來趨勢(shì)，為技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)進(jìn)行科學(xué)合理的定位，是指導(dǎo)相關(guān)部門進(jìn)行專利戰(zhàn)略布局和專利技術(shù)研發(fā)的有效手段之一，為提升自主創(chuàng)新能力、優(yōu)化實(shí)施效果、增強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)提供重要的方向引導(dǎo)與決策輔助[4]。

骨科是臨床醫(yī)學(xué)的重要學(xué)科，也是專利密集的學(xué)科之一。近年來，骨組織工程支架逐步取代骨移植物，成為臨床上治療骨質(zhì)缺損的重要材料，在實(shí)際應(yīng)用中取得了良好的效果。

鑒于骨組織工程支架在臨床上有較好的應(yīng)用前景，本文分析骨組織工程支架領(lǐng)域的專利現(xiàn)狀、技術(shù)趨勢(shì)和幾種材料的應(yīng)用情況，為未來該領(lǐng)域的發(fā)展提出綜合性預(yù)測(cè)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 分析對(duì)象

本文采用智慧芽數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)來源。智慧芽數(shù)據(jù)庫為專業(yè)專利檢索和分析數(shù)據(jù)庫，收錄了美國(guó)、歐洲、世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織、中國(guó)、日本、韓國(guó)、挪威和全球法律專利數(shù)據(jù)庫，并每周更新數(shù)據(jù)，資料較為齊全。在智慧芽數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)于骨組織工程支架相關(guān)技術(shù)的專利作為分析對(duì)象，檢索日期截至2018年9月12日。

1.2 分析方法

在數(shù)據(jù)庫中檢索標(biāo)題/摘要/權(quán)利要求中包含“bone tissue engineering scaffold”字段，或標(biāo)題/摘要中包含“bone tissue scaffold material”字段的專利，共檢得國(guó)內(nèi)外專利2 718項(xiàng)。通過人工篩查去除不符合本文要求的591項(xiàng)，將剩余的2 127項(xiàng)納入研究。分析我國(guó)專利時(shí)在上述檢索式的基礎(chǔ)上限定地區(qū)為“中國(guó)”。通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行專利發(fā)展和技術(shù)趨勢(shì)分析，隨后手動(dòng)標(biāo)引所有專利涉及的材料，進(jìn)行各種材料的應(yīng)用分析。從現(xiàn)狀、公開趨勢(shì)、法律事件等角度對(duì)全球和中國(guó)骨組織工程支架專利進(jìn)行總體分析，從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)對(duì)專利進(jìn)行技術(shù)層面的分析，通過材料分析描述各種材料的應(yīng)用情況和發(fā)展趨勢(shì)。

2 結(jié)果與分析

2.1 骨組織工程支架專利總體分析

2.1.1 全球?qū)＠傮w現(xiàn)狀分析

截至2018年9月12日，共檢索到骨組織工程支架全球?qū)＠暾?qǐng)2 127項(xiàng)，有效專利797項(xiàng)，有效比例為37.5%。在檢索到的2 127項(xiàng)專利申請(qǐng)中，發(fā)明申請(qǐng)1 604項(xiàng)，授權(quán)發(fā)明專利518項(xiàng)，實(shí)用新型專利4項(xiàng)，外觀設(shè)計(jì)專利1項(xiàng)。

2.1.1.1 全球?qū)＠_年度趨勢(shì)分析

將2 127項(xiàng)申請(qǐng)專利按公開年統(tǒng)計(jì)，列出排名前5位的國(guó)家(美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、法國(guó)和韓國(guó))骨組織工程支架全球?qū)＠甓裙_量(表1)。該領(lǐng)域?qū)＠?998年開始公開，在2009年之前的年公開量基本處于上升趨勢(shì)，2013年公開量達(dá)到最高(118項(xiàng))，2017年該領(lǐng)域?qū)＠_量有所下降(70項(xiàng))，說明該領(lǐng)域仍具有一定的研究熱度。

表1 骨組織工程支架全球?qū)＠甓裙_量(/項(xiàng))

骨組織工程支架領(lǐng)域發(fā)明人主要來自美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)，近20年累積申請(qǐng)專利數(shù)量分別為726項(xiàng)、256項(xiàng)和107項(xiàng)，可見美國(guó)在該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量?jī)?yōu)勢(shì)明顯。中國(guó)專利申請(qǐng)量占前3位國(guó)家申請(qǐng)總量的23.5%，專利公開在2013年達(dá)到最高值，為45項(xiàng)；除了2012-2015年外，其余年份的公開量都在20項(xiàng)以下。英國(guó)的公開高峰出現(xiàn)在2009年(17項(xiàng))，早于中國(guó)，但最高值數(shù)量遠(yuǎn)低于中國(guó)(45項(xiàng))。

2.1.1.2 全球?qū)＠夹g(shù)來源分析

全球骨組織工程支架申請(qǐng)(專利權(quán))人排名情況見表2。排名前5的申請(qǐng)人中前4位均是美國(guó)的公司或高?？蒲性核f明美國(guó)在該領(lǐng)域研發(fā)實(shí)力雄厚，具有絕對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。Tepha公司的領(lǐng)先地位尤其明顯，其申請(qǐng)量約占到美國(guó)申請(qǐng)總量的14.3%。

表2 全球骨組織工程支架申請(qǐng)(專利權(quán))人排名

2.1.1.3 法律事件

在797項(xiàng)有效專利中有175項(xiàng)發(fā)生了法律事件。其中權(quán)利轉(zhuǎn)移155項(xiàng)，占比19.4%；異議6項(xiàng)，占比0.8%；許可10項(xiàng)，占比1.3%；復(fù)審4項(xiàng)，占比0.5%；涉及訴訟的專利6項(xiàng)，占比0.8%?？梢?，該領(lǐng)域權(quán)利轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，其余法律事件發(fā)生率很低，說明骨組織工程支架市場(chǎng)應(yīng)用性較強(qiáng)，訴訟風(fēng)險(xiǎn)不高。

另外對(duì)155項(xiàng)權(quán)利轉(zhuǎn)移的專利進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IsoTis B.V.公司申請(qǐng)的專利轉(zhuǎn)化數(shù)量最高，為4項(xiàng)；其次為MilleniumBiologix公司，轉(zhuǎn)化量為3項(xiàng)；再次為KCI Licensing公司、Metabolix公司和Tepha公司，轉(zhuǎn)化量均為2項(xiàng)。

2.1.2 國(guó)內(nèi)專利總體現(xiàn)狀分析

申請(qǐng)人國(guó)家為“中國(guó)”的專利共257項(xiàng)，有效專利量為100項(xiàng)，均為發(fā)明專利，有效比38.9%。中國(guó)在該領(lǐng)域的申請(qǐng)始于2001年，專利年公開量大多在20項(xiàng)以下，2013年達(dá)到峰值，為45項(xiàng)。在257項(xiàng)專利中有23項(xiàng)發(fā)生了法律事件，其中權(quán)利轉(zhuǎn)移19項(xiàng)，占比7.4%；許可4項(xiàng)，占比1.6%，沒有發(fā)生過異議、復(fù)審和訴訟。

上海、廣東和北京在該領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量位于國(guó)內(nèi)前三，分別為34項(xiàng)、27項(xiàng)和23項(xiàng)，占我國(guó)總申請(qǐng)量的13.2%、10.5%和8.9%。此外，浙江、山東、重慶等省市的專利申請(qǐng)量也較高。

2.1.3 全球和中國(guó)專利權(quán)人分布對(duì)比

全球和中國(guó)專利申請(qǐng)人分布情況見表3。從表3可見高校和公司是該領(lǐng)域?qū)＠闹饕獊碓础Ｎ覈?guó)高校在該領(lǐng)域的申請(qǐng)比例顯著高于全球水平，而我國(guó)公司在該領(lǐng)域的申請(qǐng)比例顯著低于全球水平，說明我國(guó)在該領(lǐng)域的研發(fā)主要依靠高校、研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等科研單位，公司的研究實(shí)力較薄弱，這可能導(dǎo)致研發(fā)和生產(chǎn)的脫節(jié)。

表3 全球和中國(guó)骨組織工程支架專利申請(qǐng)人分布對(duì)比

2.2 骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)分析

2.2.1 全球骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)

專利作為技術(shù)研發(fā)最重要的成果表現(xiàn)形式，其申請(qǐng)趨勢(shì)可以反映技術(shù)的發(fā)展歷程和生命周期。從表4可以看出，骨組織工程支架領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)始于1989年，但1989-1997年處于技術(shù)空白期；1998-2002年，專利申請(qǐng)單位數(shù)量和專利數(shù)量均在上升，處于技術(shù)萌芽期；2000-2002年，上述兩項(xiàng)數(shù)量發(fā)生激增，說明該技術(shù)進(jìn)入了技術(shù)成長(zhǎng)期；2002-2012年，專利申請(qǐng)單位數(shù)和專利數(shù)量均處于較高水平，其間專利申請(qǐng)量雖有過下降，但基本上維持在每年120項(xiàng)以上，處于技術(shù)成熟期；2012年之后，專利申請(qǐng)單位數(shù)和專利數(shù)量有波動(dòng)，雖有下降趨勢(shì)，但可能是專利從申請(qǐng)到授權(quán)存在滯后期導(dǎo)致的。

表4 全球骨組織工程支架技術(shù)發(fā)展情況

注：數(shù)據(jù)庫最多可顯示100個(gè)申請(qǐng)(專利權(quán))人

2.2.2 中國(guó)骨組織工程支架技術(shù)趨勢(shì)

中國(guó)在該領(lǐng)域的申請(qǐng)較晚，2001年起步后發(fā)展較緩慢，直到2004年之后出現(xiàn)快速增長(zhǎng)，并于2013年達(dá)到頂峰(34件)，隨后申請(qǐng)量出現(xiàn)下降(表5)。2015年后有又增長(zhǎng)趨勢(shì)，但數(shù)量較少，可能是專利從申請(qǐng)到授權(quán)存在滯后期所導(dǎo)致。與全球技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)對(duì)比可發(fā)現(xiàn)，中國(guó)技術(shù)成長(zhǎng)期跨度較長(zhǎng)，沒有出現(xiàn)明顯的技術(shù)成熟期，這可能與我國(guó)在該領(lǐng)域起步較晚有關(guān)。

2.3 骨組織工程支架材料發(fā)展分析

2.3.1 全球骨組織工程支架材料發(fā)展趨勢(shì)

本文將支架材料分為天然有機(jī)高分子材料、無機(jī)材料、人工合成有機(jī)材料、復(fù)合材料和天然骨5類。由表6可以發(fā)現(xiàn)，無機(jī)材料和天然有機(jī)高分子材料應(yīng)用4年后，占比快速趨于穩(wěn)定，基本維持在20%-30%；人工合成有機(jī)材料的比例先下降，于2005年后趨于穩(wěn)定；復(fù)合材料的研究起步晚于上述4種材料，但經(jīng)歷了先上升，2009年以后再趨于穩(wěn)定的過程。因此，人工合成有機(jī)材料的下降可能是由于復(fù)合材料的興起。就目前來看，雖然人工合成有機(jī)材料仍然是應(yīng)用最廣泛的，但以后可能會(huì)被復(fù)合材料反超和替代。

表5 中國(guó)骨組織工程支架技術(shù)發(fā)展情況

2.3.2 幾種重要的骨組織工程支架材料分析

選取骨支架應(yīng)用較為普遍的幾種材料，通過專利文獻(xiàn)聚類分析方法分析其近年來研究和應(yīng)用的變化趨勢(shì)。

在天然有機(jī)高分子材料中選取膠原蛋白(collagen)和殼聚糖(chitosan，CS)，在無機(jī)材料中選取羥基磷灰石(HA)和磷酸三鈣(TCP)，在人工合成有機(jī)材料中選取聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA)，在復(fù)合材料中選取羥基磷灰石與殼聚糖復(fù)合、羥基磷灰石與膠原蛋白復(fù)合。通過表7可以看出，無機(jī)材料的發(fā)展起步最早，其次是天然有機(jī)高分子材料，復(fù)合材料的起步較晚，但后期復(fù)合材料(羥基磷灰石與殼聚糖復(fù)合、羥基磷灰石與膠原復(fù)合)有逐步取代磷酸鈣等材料的趨勢(shì)；膠原蛋白和磷酸鈣分別為早期應(yīng)用最廣泛的兩種材料，尤其是膠原蛋白材料一直保持著顯著的領(lǐng)先趨勢(shì)；后期磷酸鈣的發(fā)展有明顯下降，PLGA系列的應(yīng)用趨勢(shì)較為平穩(wěn)，但總體研究數(shù)量偏低；膠原蛋白的應(yīng)用高于殼聚糖，磷酸鈣的應(yīng)用高于羥基磷灰石，羥基磷灰石-膠原蛋白復(fù)合材料的應(yīng)用量略多于羥基磷灰石-殼聚糖復(fù)合材料。

表6 全球骨組織工程支架材料占比情況

表7 7種骨組織工程支架材料占比趨勢(shì)變化

3 結(jié)論與討論

專利情報(bào)分析有助于掌握技術(shù)分布態(tài)勢(shì)，因此本文從專利情報(bào)角度分析了目前臨床應(yīng)用廣泛的骨組織工程支架的專利現(xiàn)狀、技術(shù)趨勢(shì)和材料應(yīng)用情況，旨在為該領(lǐng)域的發(fā)展提出綜合性預(yù)測(cè)，為相關(guān)機(jī)構(gòu)制定發(fā)展方向提供借鑒。通過分析可得出以下結(jié)論：骨支架經(jīng)歷了約20年的發(fā)展歷程，近年來專利公開量維持在較高水平，表明該領(lǐng)域目前在國(guó)內(nèi)外擁有一定的研究熱度；美國(guó)在該領(lǐng)域的研究具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，尤其是公司研發(fā)實(shí)力雄厚，單Tepha一個(gè)公司就達(dá)到了全球申請(qǐng)量的5%；我國(guó)的研發(fā)主要依靠高?；蚩蒲袉挝?，公司的研究實(shí)力較薄弱，且專利轉(zhuǎn)化率較低；國(guó)際專利有較為明顯的技術(shù)成熟期，而我國(guó)專利的技術(shù)成長(zhǎng)期跨度較長(zhǎng)，未出現(xiàn)明顯的成熟期；隨著骨支架研究的發(fā)展，支架材料從單一化走向多元化，復(fù)合材料發(fā)展迅猛，有逐步替代應(yīng)用廣泛的人工合成有機(jī)材料的趨勢(shì)。

分析可知，骨支架自應(yīng)用20年來，一直熱度不減，很大程度上是由于其彌補(bǔ)了自體骨移植治療骨缺損的缺陷和限制，在臨床上有較好的前景[5]。因此，針對(duì)我國(guó)企業(yè)研發(fā)能力薄弱、轉(zhuǎn)化率低的問題，未來應(yīng)加大技術(shù)研發(fā)的投入，提升企業(yè)的自主研發(fā)能力，強(qiáng)化科研機(jī)構(gòu)、高校與企業(yè)之間的合作交流，增進(jìn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，使理論研究能更好地在市場(chǎng)上應(yīng)用。從骨支架研發(fā)主力對(duì)比來看，我國(guó)與美國(guó)有較大的差異。吳志強(qiáng)等對(duì)上海授權(quán)專利的分布特征進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)集中度低的現(xiàn)象體現(xiàn)了其創(chuàng)新力不足[6]。此外，國(guó)內(nèi)很多企業(yè)僅擁有一些技術(shù)含量較低的實(shí)用新型專利或外觀設(shè)計(jì)專利，醫(yī)藥企業(yè)習(xí)慣仿制他國(guó)藥品等因素也導(dǎo)致了企業(yè)專利轉(zhuǎn)化率低，這可能與我國(guó)企業(yè)缺乏研發(fā)技術(shù)和專利專業(yè)管理隊(duì)伍人才有關(guān)[7]。因此，我國(guó)未來可以著重培養(yǎng)一些具備核心競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，加快骨支架發(fā)展進(jìn)程。我國(guó)骨支架技術(shù)未出現(xiàn)明顯成熟期的情況，可能是由于我國(guó)相關(guān)研究起步較晚，而且國(guó)內(nèi)缺乏在該領(lǐng)域具備較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)，導(dǎo)致骨支架經(jīng)歷緩慢的成長(zhǎng)期之后還未出現(xiàn)明顯的成熟期。

骨組織工程學(xué)研究最早是由Nakahava于1992年開展的[8]，新型材料雙向磷酸鈣陶瓷制作的骨支架也率先在美國(guó)、日本和歐洲等國(guó)家廣泛應(yīng)用[9]。對(duì)于復(fù)合材料支架取代傳統(tǒng)材料的趨勢(shì)，冷一[10]等認(rèn)為，天然骨本身就是包括無機(jī)基質(zhì)及混合有機(jī)成分的一種復(fù)合材料，因此由多種材料組成的復(fù)合支架符合未來發(fā)展趨勢(shì)；也有學(xué)者認(rèn)為未來該領(lǐng)域應(yīng)是向著結(jié)構(gòu)復(fù)合化和功能復(fù)合化的方向發(fā)展[11]。因此,相關(guān)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)可以順應(yīng)該趨勢(shì)，結(jié)合自身的研究?jī)?yōu)勢(shì)，深入研究復(fù)合材料的應(yīng)用，豐富骨支架功能，使其能夠在臨床上更好地應(yīng)用。