抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型構(gòu)建

癌癥是嚴(yán)重威脅人民群眾健康的重大公共衛(wèi)生問題。近年來我國癌癥發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，給家庭和社會(huì)造成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是當(dāng)前社會(huì)重大民生“痛點(diǎn)”。黨中央、國務(wù)院高度重視抗癌新藥的注冊(cè)和審批工作，2018年以來，李克強(qiáng)總理3次主持召開國務(wù)院常務(wù)會(huì)議，對(duì)加快抗癌新藥的上市等議題做出了重要部署。2018年10月10日，國家醫(yī)療保障局宣布將阿扎胞苷、阿法替尼等17種抗癌藥物納入國家醫(yī)療保障體系[1]。其中包括12個(gè)實(shí)體腫瘤藥和5個(gè)血液腫瘤藥，均為臨床必需、療效確切、參保人員需求迫切的腫瘤治療藥品，涉及非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多個(gè)癌種。

黑色素瘤已成為世界上發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，年發(fā)病增長率為3%～5%。我國黑色素瘤患者也呈現(xiàn)快速增長的趨勢(shì)，每年新發(fā)病例約2萬例。根據(jù)個(gè)體遺傳基因的差異指導(dǎo)合理用藥，是精準(zhǔn)醫(yī)療所要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)之一。發(fā)現(xiàn)與藥物效用相關(guān)的遺傳因素和靶標(biāo)分子，并將其應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)和臨床實(shí)踐中，對(duì)于新藥研發(fā)、精準(zhǔn)施藥和提高藥物治療效果有十分重要的意義。在這些新藥的研發(fā)過程中，藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)的研究發(fā)揮了重要作用。Gay等人[2]報(bào)道了2例肺癌患者在出現(xiàn)NGR1基因融合后使用阿法替尼(40mg qd)治療，極大地改善了患者咳嗽和氣短等癥狀，是老藥新用的一個(gè)典型案例；Hida等人[3]的研究表明針對(duì)克唑替尼耐藥開發(fā)出新一代ALK 抑制劑艾樂替尼，能夠使非小細(xì)胞肺癌惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%。

在藥物基因組學(xué)研究中，隨著海量數(shù)據(jù)的累積，越來越需要信息領(lǐng)域的專業(yè)人員對(duì)規(guī)模急速增長和內(nèi)容紛繁復(fù)雜的藥物基因組大數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、整理、建模與挖掘。這些數(shù)據(jù)能夠從不同層次反映藥物與基因、藥物與疾病系統(tǒng)之間更精細(xì)的信息。本文擬從抗癌藥物的個(gè)性化用藥入手，整合抗癌藥物領(lǐng)域的異構(gòu)數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)涵蓋藥物、基因、疾病在內(nèi)的藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型，并重點(diǎn)將知識(shí)圖譜的語義類型擴(kuò)充到藥物服用方式、藥物使用劑量、藥物副作用等個(gè)性化用藥信息和藥物副作用維度。

1 藥物基因組學(xué)異構(gòu)數(shù)據(jù)

從數(shù)據(jù)組織形式上可將藥物基因組學(xué)異構(gòu)數(shù)據(jù)分為詞表、數(shù)據(jù)庫、非結(jié)構(gòu)化文本文檔和通用本體庫等。

1.1 詞表

詞表包括醫(yī)學(xué)主題詞表(Medical Subject Headings，MeSH)、國際疾病分類(International Classification of Disease,ICD)、美國癌癥中心分類詞匯匯編(NCI’s thesaurus,NCIt)、醫(yī)學(xué)系統(tǒng)命名法-臨床術(shù)語(Systematized Nomenclature of Human and Veterinary Medicine-Clinical Term，SNOMED-CT)等。

1.2 數(shù)據(jù)庫

DrugBank：包含藥物的基本信息及藥理學(xué)、藥物間相互作用、藥物基因組學(xué)、相關(guān)臨床試驗(yàn)、藥物毒性、藥物靶點(diǎn)的信息；PharmGKB(The Pharmacogenomics Knowledgebase)：收集、審編和開放共享具有臨床意義的基因-藥物關(guān)系和基因-表型關(guān)系知識(shí)[4]；RxNorm：臨床藥物標(biāo)準(zhǔn)命名表，以規(guī)范化形式(即活性成分+劑量+劑型以及商品名稱)來表示臨床藥物[5]；SIDER(Side Effect Resource)：是從藥物說明書中和公開的文件中提取的上市藥物的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，包括藥物適應(yīng)癥、不良反應(yīng)發(fā)生頻率、不良反應(yīng)分類和藥物-靶標(biāo)關(guān)系的鏈接方面的數(shù)據(jù)；DisGeNET：是整合多種資源的人類疾病-基因-變異的數(shù)據(jù)庫。

1.3 非結(jié)構(gòu)化文本文檔

美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)：美國批準(zhǔn)上市的藥品及藥品使用說明書詳細(xì)信息；電子病歷：以非結(jié)構(gòu)化的文本形式記錄患者在醫(yī)院診斷治療的全過程，通常包含首頁、病程記錄、檢查檢驗(yàn)結(jié)果、醫(yī)囑、手術(shù)記錄、護(hù)理記錄等信息。

1.4 通用本體庫

基因本體(Gene Ontology，GO)：是對(duì)跨物種和跨數(shù)據(jù)庫的基因表達(dá)和基因產(chǎn)物屬性進(jìn)行結(jié)構(gòu)化及定義精確的描述，旨在統(tǒng)一各種基因產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫的信息表達(dá)方式；疾病本體(Disease Ontology，DO)：提供一個(gè)與人類疾病相關(guān)的整合生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的開源本體，以促進(jìn)各種疾病及相關(guān)健康狀況向特定醫(yī)學(xué)代碼的映射。

2 藥物基因組學(xué)知識(shí)整合與表示研究現(xiàn)狀

知識(shí)表示模型的構(gòu)建可以理解為是一種結(jié)構(gòu)化的有向圖集合，其中圖的節(jié)點(diǎn)代表實(shí)體或者概念，邊代表實(shí)體/概念之間的語義關(guān)系，最終組成“實(shí)體-關(guān)系-實(shí)體”三元組[6]?；谏衔奶岬降乃幬锘蚪M學(xué)數(shù)據(jù)資源，國內(nèi)外研究者開展了一系列的知識(shí)表示模型構(gòu)建和跨緯度的藥物、基因、疾病信息挖掘研究。

在國外，Meng Wang等人[7]利用ICD-9和DrugBank知識(shí)，通過構(gòu)建層次化知識(shí)圖譜獲取電子醫(yī)學(xué)病歷中患者、疾病和藥物之間的關(guān)系，最后實(shí)現(xiàn)了安全用藥的信息整合與挖掘；Michel Dumontier等人[8]利用PharmGKB數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個(gè)輕量型本體，包含40個(gè)核心概念，共涉及藥物、表型、基因型、藥物治療多個(gè)領(lǐng)域的藥物基因組學(xué)本體(Pharmacogenomics Ontology，PO)；Boyce R D[9]等人利用從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲取的包含藥物基因組信息的藥物標(biāo)簽提取藥物-生物標(biāo)記物關(guān)系，將這些提取的概念及關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)、完整地表示出來，從而構(gòu)建藥物基因組語義模型。在國內(nèi)，藥物基因組學(xué)知識(shí)整合的相關(guān)工作也逐漸引起關(guān)注。弓孟春[10]等人提出了藥物基因組學(xué)臨床部署的總體框架，引導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的發(fā)展方向，構(gòu)建基于中國人群數(shù)據(jù)的知識(shí)庫體系；邢玉華[11]等人對(duì)2型糖尿病治療藥物及其相關(guān)的基因多態(tài)性信息進(jìn)行了闡述。

通過分析以上研究發(fā)現(xiàn)，目前開展的藥物知識(shí)表示涉及的語義類型通常僅限于藥物、基因、疾病，而對(duì)藥物服用方式、藥物使用劑量調(diào)整、適用人群、藥物副作用等個(gè)性化用藥信息沒有深入探究和描述，能夠輔助臨床醫(yī)生、臨床藥師精準(zhǔn)用藥的藥物基因組學(xué)知識(shí)表示研究十分有限。因此開展面向精準(zhǔn)用藥的藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型構(gòu)建研究具有現(xiàn)實(shí)意義。

3 抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型構(gòu)建

知識(shí)表示模型的構(gòu)建方法分為自頂向下(top-down)和自底向上(bottom-up)兩種[12]。自頂向下構(gòu)建方法是從高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中提取本體和模式信息，構(gòu)建出知識(shí)圖譜的框架；自底向上構(gòu)建方法是從實(shí)體層出發(fā)，提取開放共享數(shù)據(jù)源中的有效信息，經(jīng)人工審核后，加入到知識(shí)庫中。本文采用兩種方法結(jié)合的構(gòu)建方式，即先構(gòu)建知識(shí)表示框架，再提取開放數(shù)據(jù)源中的有效信息，完成知識(shí)表示模型的實(shí)例填充。

3.1 抗癌藥物基因組知識(shí)表示模型框架設(shè)計(jì)

框架設(shè)計(jì)過程中需明確知識(shí)組織的語義類型和表示方式，如以網(wǎng)絡(luò)的形式表示知識(shí)，構(gòu)建三元組關(guān)系。通過對(duì)現(xiàn)有的藥物基因組知識(shí)表示模型的分析，在藥物、基因、疾病3種常見語義類型的基礎(chǔ)上，擴(kuò)充抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型的語義類型，涵蓋藥物、基因、基因變異、疾病(適應(yīng)癥、疾病發(fā)生部位等)、個(gè)性化用藥(服用方式、服用頻率、適用人群、服用劑量、劑量調(diào)整等)、不良反應(yīng)等多個(gè)維度?？拱┧幬锘蚪M知識(shí)表示框架涵蓋的類及屬性如表1所示。

表1 抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示框架涵蓋的類及屬性

3.2 抗癌藥物基因組信息整合與知識(shí)抽取

信息整合和知識(shí)抽取指通過人工或者自動(dòng)化技術(shù)，從結(jié)構(gòu)化、半結(jié)構(gòu)化或非結(jié)構(gòu)化的開放醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中提取出知識(shí)表示模型所涉及的基本組成元素，包括實(shí)體、屬性和關(guān)系等，組成有效的三元組形式存入數(shù)據(jù)庫中。下面以黑色素瘤疾病的相關(guān)用藥為例，進(jìn)行相關(guān)實(shí)體、屬性及語義關(guān)系的抽取。

3.2.1 實(shí)體及屬性抽取

多數(shù)黑色素瘤疾病的發(fā)生是由BRAF基因突變引起的。從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)公布的藥品說明書數(shù)據(jù)中，通過人工標(biāo)注的方法獲取能夠靶向治療BRAF基因突變引起的黑色素瘤的藥物，以及存在藥物相互作用關(guān)系的藥物數(shù)據(jù)，包括Binimetinib、Cobimetinib、Dabrafenib、Encorafenib、Nivolumab、Trametinib和Vemurafenib。其中，Dabrafenib、Encorafenib和Vemurafenib是BRAF基因突變的靶向藥物。從DrugBank和PharmGKB數(shù)據(jù)庫中解析以上7種藥物的屬性信息，包括藥物名稱、藥物描述、化學(xué)式、分子量、商品名等；從RxNorm數(shù)據(jù)庫獲取藥物及劑量、劑型、用藥頻率等屬性信息。

3.2.2 語義關(guān)系定義及抽取

語義關(guān)系抽取是知識(shí)表示模型構(gòu)建的重要環(huán)節(jié)之一。本文語義關(guān)系抽取的重點(diǎn)是抽取疾病和藥物、疾病和癥狀、疾病和基因、疾病和疾病、藥物和癥狀、藥物和藥物等實(shí)體間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，從而為患者和領(lǐng)域?qū)＜姨峁┲С帧?/p>

本文圍繞藥物、基因、突變、疾病、用藥劑量、復(fù)用方式、不良反應(yīng)等制定了15種語義關(guān)系。其中一級(jí)語義關(guān)系10種，二級(jí)語義關(guān)系5種，并對(duì)每一種語義關(guān)系進(jìn)行了詳細(xì)定義(表2)。通過人工標(biāo)注的方法，對(duì)上文提到的7種藥物的藥品說明書信息進(jìn)行標(biāo)注和語義關(guān)系抽取，并將抽取出的語義關(guān)系與已經(jīng)定義的15種語義關(guān)系進(jìn)行概念歸并，如“in combination with”=“synergized by”，“recommended dosage”=“routine dosage”。

表2 語義關(guān)系定義

對(duì)美國食品藥品監(jiān)督管理局公布的藥品說明書數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)體和語義關(guān)系抽取的示例如圖1所示。根據(jù)實(shí)體、屬性及語義關(guān)系的抽取結(jié)果，繪制抗癌藥物基因組知識(shí)表示框架的示意圖(圖2)。圖2涵蓋了藥物、基因、突變、疾病、劑量/劑型、人群、不良反應(yīng)等實(shí)體，并構(gòu)建了實(shí)體與實(shí)體之間的語義關(guān)系。

圖1 實(shí)體及語義關(guān)系抽取示例

圖2 抗癌藥物基因組知識(shí)表示示意圖

3.3 知識(shí)表示模型的實(shí)例填充及可視化

將Trametinib等7種藥物及相關(guān)實(shí)體填充到知識(shí)表示模型中，最終黑色素瘤相關(guān)藥物的知識(shí)表示模型共包含了136個(gè)三元組。其中涉及7種藥物及其對(duì)應(yīng)劑量、劑型，1種基因及相關(guān)的3種基因變異，14種疾病和30種不良反應(yīng)。

抗癌藥物基因組系知識(shí)表示三元組示例如表3所示。

表3 抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示三元組示例

使用XML技術(shù)，將抽取出的藥物、基因、疾病、用藥等實(shí)體和屬性存儲(chǔ)于結(jié)構(gòu)化的XML文件中，然后基于Dom4j、XPath等技術(shù)對(duì)XML文件進(jìn)行解析，構(gòu)造相應(yīng)參數(shù)，為可視化分析和展示打好基礎(chǔ)。選取開源免費(fèi)的ECharts可視化圖表工具對(duì)上述實(shí)體及其關(guān)系進(jìn)行可視化展示(圖3)。

圖3 抗癌藥物知識(shí)表示模型可視化示例

4 結(jié)語

本文通過對(duì)異構(gòu)的藥物基因組數(shù)據(jù)的整合和抽取，構(gòu)建了以藥物為中心，涵蓋藥物服用方式、藥物使用劑量、藥物副作用、靶向基因、疾病等多個(gè)維度的抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型，并對(duì)其中的語義關(guān)系進(jìn)行了詳細(xì)定義；同時(shí)，在此框架下以黑色素瘤相關(guān)藥物為實(shí)例完成了知識(shí)表示模型的填充和可視化展示?？拱┧幬锘蚪M學(xué)知識(shí)表示模型的構(gòu)建能夠發(fā)現(xiàn)藥物、基因、疾病之間的新知識(shí)、新關(guān)聯(lián)，輔助藥物信息的關(guān)聯(lián)檢索和智能推薦，為臨床醫(yī)生精準(zhǔn)用藥、聯(lián)合用藥等提供參考依據(jù)，為藥學(xué)科研人員開展新藥研發(fā)、老藥新用等的研究提供理論支持，為癌癥患者查詢藥物知識(shí)提供服務(wù)支撐。

在此基礎(chǔ)上，我們將繼續(xù)對(duì)藥物基因組異構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入探究和分析，比對(duì)不同數(shù)據(jù)資源的元數(shù)據(jù)項(xiàng)，制定遴選標(biāo)準(zhǔn)，擇優(yōu)整合多維度藥物基因組學(xué)相關(guān)實(shí)體，如黑色素瘤相關(guān)的癥狀描述等內(nèi)容，完善抗癌藥物基因組知識(shí)表示模型的知識(shí)組織體系；同時(shí)，開展抗癌藥物基因組學(xué)知識(shí)表示模型的實(shí)證研究，將其應(yīng)用到“中國工程科技知識(shí)中心醫(yī)藥衛(wèi)生知識(shí)服務(wù)系統(tǒng)”中，從知識(shí)表示模型可視化、尋醫(yī)問藥、關(guān)聯(lián)關(guān)系查詢等角度開展服務(wù)，探究模型的可用性和可行的服務(wù)模式。