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    生物活性肽抗癌活性及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2019-12-03 03:27:52石愛(ài)民劉紅芝
    中國(guó)食品學(xué)報(bào) 2019年11期
    關(guān)鍵詞:甘油酯脂質(zhì)體抗癌

    李 寧 石愛(ài)民 劉紅芝 劉 麗 胡 暉 王 強(qiáng)

    (中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所/農(nóng)業(yè)部農(nóng)產(chǎn)品加工綜合性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京100193)

    隨著物理、化學(xué)、生物等學(xué)科的不斷發(fā)展、融合及其各類(lèi)技術(shù)在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用,癌癥治療已取得一定效果,然而仍存在手術(shù)、放、化療法伴有毒副作用,長(zhǎng)期使用可致癌細(xì)胞出現(xiàn)多重耐藥性,對(duì)人體健康細(xì)胞造成不可逆損傷,藥物利用度低,細(xì)胞特異性差等諸多不足[1]。當(dāng)今社會(huì)中,癌癥患者的數(shù)量及其死亡率仍在持續(xù)增多,致死人數(shù)約占所有死亡人數(shù)的1/8,已成為影響人類(lèi)健康的首要問(wèn)題,給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)問(wèn)題[2]。具有高特異性、高效性、低毒性的抗癌藥物及具有抗癌活性的產(chǎn)品成為研究的熱點(diǎn)。

    生物活性肽(biologically active peptides,生物活性肽)是一類(lèi)天然存在于動(dòng)、植物和微生物等生物體內(nèi),或動(dòng)、植物蛋白質(zhì)經(jīng)蛋白酶酶解,以及人工化學(xué)合成或用生物工程方法獲得,具有多種特殊生理活性的多肽類(lèi)物質(zhì),是蛋白質(zhì)中20 種天然氨基酸以酰胺鍵組成的從二肽到復(fù)雜線(xiàn)性、環(huán)形結(jié)構(gòu)低分子肽或多肽類(lèi)物質(zhì)的總稱(chēng)[3-4]。生物活性肽具有多種生理功能,其活性隨著氨基酸組成的不同以及氨基酸排列順序不同而發(fā)生改變?,F(xiàn)有研究表明,生物活性肽的抗增殖、抗微管蛋白和細(xì)胞毒性等生理活性,使得它們具有抗癌潛能,這在癌癥治療中有所貢獻(xiàn)[5-6]。

    由于生物活性肽本身的不穩(wěn)定性,且在制劑方式、貯存和體內(nèi)代謝過(guò)程中受到各種因素的影響而變性失活,使其應(yīng)用受到極大阻礙。如何利用不同的運(yùn)載體系提高其生物利用度,也是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。本文搜集、整理、分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)318 篇,重點(diǎn)論述生物活性肽的概念、抗癌活性、作用機(jī)理及生物利用度提升等4 個(gè)方面,以期為生物活性肽在抗癌領(lǐng)域的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

    1 生物活性肽概述

    生物活性肽作為一種蛋白資源的利用方式,不僅具有易消化、吸收的營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn),而且具有抗氧化、抗菌、抗癌、降血壓和提高人體免疫力等生理功能[7]。其相對(duì)分子質(zhì)量在蛋白質(zhì)和游離氨基酸之間,可避免游離氨基酸之間的吸收競(jìng)爭(zhēng),具有獨(dú)特的吸收機(jī)制,更容易被機(jī)體吸收利用,在醫(yī)藥、保健品、食品基料等方面具有很大的發(fā)展?jié)摿?,已成為?dāng)前國(guó)際抗癌藥物及具有抗癌活性的產(chǎn)品。

    1.1 生物活性肽的分類(lèi)

    生物活性肽分類(lèi)方法多種多樣,以性質(zhì)分類(lèi)可分為天然生物活性肽和制備生物活性肽;以原料屬性可分為動(dòng)物源生物活性肽、植物源生物活性肽以及海洋生物活性肽。

    本文根據(jù)生物活性肽的來(lái)源將其分為4 大類(lèi):

    1) 天然肽類(lèi)[8]指天然存在于動(dòng)、植物和海洋生物體內(nèi),經(jīng)直接提取法(抽提、分離純化、精煉)得到的一類(lèi)生物活性肽,主要包括提取自動(dòng)物臟器或內(nèi)分泌腺分泌的肽類(lèi)激素[9],如蜂毒素、促生長(zhǎng)激素釋放激素、蛇毒素等,該類(lèi)生物活性肽多由于其細(xì)胞毒性,致腫瘤細(xì)胞凋亡,最終達(dá)到抗癌作用。該類(lèi)方法存在制造成本較高,產(chǎn)品純度低,資源浪費(fèi)嚴(yán)重,有機(jī)試劑食用量大等問(wèn)題,使其在生物活性肽的提取制備中并不常見(jiàn)。

    2) 酶解肽類(lèi) 酶解肽類(lèi)已成為保健及健康食品添加的主流,采用動(dòng)物、植物以及海洋生物等蛋白質(zhì)經(jīng)單一或復(fù)合蛋白酶等在其最適條件下水解制得,它們包括花生肽、大豆肽、玉米肽以及各類(lèi)畜產(chǎn)肽和水產(chǎn)肽等[10]。該類(lèi)生物活性肽由于其制備特異性較強(qiáng),通過(guò)不同酶種類(lèi)或多酶偶聯(lián)等技術(shù),可有效控制肽鏈長(zhǎng)度、氨基酸序列等,使該類(lèi)生物活性肽的抗癌機(jī)理不盡相同。

    3) 發(fā)酵肽類(lèi) 指微生物在特定溫度、pH、空氣組成等條件下發(fā)酵代謝過(guò)程中產(chǎn)生的生物活性肽,現(xiàn)已研發(fā)出200 多種微生物發(fā)酵肽類(lèi),多具有抗癌、抗菌活性,例如桿菌肽、放線(xiàn)菌素和爭(zhēng)光霉素等[11],該類(lèi)生物活性肽與酶解肽類(lèi)相似,然而特異性及酶解可控性相對(duì)較差。

    4) 人工合成活性肽類(lèi) 在已知多肽氨基酸的組成和序列的前提下,采用生物工程或化學(xué)全合成方法進(jìn)行人工合成。例如王強(qiáng)等[12]合成KLYMRP 花生短肽,并確定其與降血壓之間的構(gòu)效關(guān)系。

    1.2 生物活性肽的生理功能

    自1975年Hughes[13]首先報(bào)道從動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn)了具有類(lèi)嗎啡活性的Met-腦啡肽和Leu-腦啡肽以來(lái),學(xué)者們已從動(dòng)物、植物和微生物中分離出多種生物活性肽,見(jiàn)表1。

    表1 生物活性肽生理功能及其特點(diǎn)Table 1 Physiological functions and characteristics of bioactive peptides

    根據(jù)生物活性肽的功能特性開(kāi)發(fā)的功能性產(chǎn)品也越來(lái)越多,應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣,涉及生活的多個(gè)方面,如表2所示。

    生物活性肽卓越的功能特性,使其應(yīng)用范圍涉及食品、藥品、保健品、化妝品等多個(gè)領(lǐng)域。隨著生物活性肽研究的深入,其功能特性逐漸被開(kāi)發(fā),成為多領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

    表2 商業(yè)化生物活性肽產(chǎn)品Table 2 Commercial bioactive peptide products

    2 生物活性肽抗癌特性研究進(jìn)展

    癌癥死亡人數(shù)逐漸上升到疾病致死人數(shù)的第2 位,患病人數(shù)達(dá)1 490 萬(wàn)人,死亡人數(shù)820 萬(wàn)。如何預(yù)防癌癥、治療癌癥已成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

    2.1 生物活性肽抗癌特性

    具有抗癌特性的生物活性肽一般多存在于動(dòng)物、植物以及微生物代謝中,動(dòng)物源抗癌肽多取自動(dòng)物內(nèi)臟或分泌腺,屬于肽類(lèi)生長(zhǎng)激素。除此之外,還有學(xué)者以血液、動(dòng)物組織蛋白為原料,通過(guò)專(zhuān)一性酶解得到抗癌肽,屬組織激肽。

    植物源抗腫瘤活性肽主要從小麥、大豆、核桃等植物種子中提取,如葛錫娟等[27]以大豆為原料,通過(guò)酶解值得大豆抗癌肽,IC50為0.47 mg/mL。分離組分得到平均相對(duì)分子質(zhì)量為6 723 u 的組分,IC50為0.37 mg/mL,具有明顯抗癌特性。提取自植物種子中的露那辛,其分子質(zhì)量為4 800 u,由43個(gè)氨基酸組成,研究表明,其具有顯著抗癌特性,小鼠實(shí)驗(yàn)表明,露那辛試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,皮膚瘤發(fā)生率降低70%,顯示出其對(duì)腫瘤的突出抑制作用[28]。

    表3 生物活性肽抗癌活性[26]Table 3 Anti-cancer activity of bioactive peptide

    2.2 生物活性肽二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)抗癌特性的影響

    隨著生物活性抗癌肽研究的深入,學(xué)者們發(fā)現(xiàn),不同來(lái)源的具有抗癌功能的生物活性肽具有相似的結(jié)構(gòu)特征,如含有精氨酸、賴(lài)氨酸和組氨酸的主要氨基酸成分[29]。氨基酸數(shù)量通常為5~40,二級(jí)結(jié)構(gòu)通常為α-螺旋、β-折疊;多為呈陽(yáng)離子小分子肽類(lèi);既具有親脂性又具有親水性的兩親性結(jié)構(gòu)等[30-32]。

    2.2.1 α-螺旋抗癌肽 α-螺旋抗癌肽廣泛存在于自然界中,研究表明該結(jié)構(gòu)可有效殺死多種癌癥細(xì)胞,并與生物活性肽抗癌特性存在直接關(guān)系[33-34]。高捷[35]由鷹嘴豆酶解分離純化得到氨基酸序列為RQSHFANAQP 的肽段CPe-III 的二級(jí)結(jié)構(gòu)中存在66%的α-螺旋結(jié)構(gòu),同時(shí)存在疏水性、親水性殘基并帶有正電荷,使其成為陽(yáng)離子兩親性生物活性肽,決定了該肽段對(duì)于癌細(xì)胞的殺傷能力,采用高劑量飼喂較對(duì)照組腫瘤質(zhì)量下降50%[35]。LehmannJan 等[36]從非洲爪蟾(Xenopuslaevis)中分離得到的Magainin,對(duì)卵巢癌、黑色素瘤以及淋巴癌具有顯著的體外滅殺活性,在裸鼠皮下移植腫瘤模型中局部注射,可完全殺傷腫瘤。同時(shí),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可顯著抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng),提高患病小鼠的存活率,平均存活時(shí)間達(dá)21 d。有報(bào)道顯示,從澳洲蛙類(lèi)提取的Aurein 和Citropin,體外可抑制、滅殺90%以上的腫瘤細(xì)胞[37-38]。多數(shù)具有α-螺旋結(jié)構(gòu)的生物活性多肽是以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死及特定周期阻泄途徑對(duì)腫瘤產(chǎn)生抑制、殺死作用。

    2.2.2 β-折疊抗癌肽 從動(dòng)植物中提取、酶解得到的具有抗癌特性的生物活性肽多具有β-折疊結(jié)構(gòu),且其結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜,折疊程度差別較大,結(jié)構(gòu)單元多樣[39]。脯氨酸抗菌肽、哺乳動(dòng)物、植物、昆蟲(chóng)等防御素均為β-折疊型抗癌肽,其序列中含有的半胱氨酸使其分子內(nèi)形成二硫鍵,在穩(wěn)定構(gòu)象和防止水解方面具有獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,使其在人體代謝途徑中相對(duì)穩(wěn)定,最大限度地發(fā)揮功效。從魁蚶中提取的J2-C3,其二級(jí)結(jié)構(gòu)中β-折疊結(jié)構(gòu)為26%,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該肽段具有強(qiáng)烈的選擇性抗癌活性,通過(guò)氨基酸分析、模擬,得到其序列組成中含有大量Glx、Lys、Asx,其對(duì)A549 和HepG2細(xì)胞生長(zhǎng)具有強(qiáng)烈的抑制作用[40]。

    具有抗癌活性的生物活性肽中,α-螺旋和β-折疊結(jié)構(gòu)扮演著主要角色,現(xiàn)有研究表明,少數(shù)具有線(xiàn)性結(jié)構(gòu)或雜合環(huán)狀的生物活性肽也具有抗癌活性,如豬小腸中分離的肽段對(duì)于HLF 肝癌細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制活力[41]。

    3 生物活性肽抗癌特性作用機(jī)理

    生物活性肽的結(jié)構(gòu)決定了其生理活性,具有抗癌活性的生物活性肽在結(jié)構(gòu)上存在α-螺旋和β-折疊以及線(xiàn)性結(jié)構(gòu)或雜合環(huán)狀的差異,表現(xiàn)出兩親和正電性。從這些共同特性出發(fā),結(jié)合文獻(xiàn)研究,綜述生物活性肽的抗癌作用機(jī)制。

    腫瘤細(xì)胞表面呈負(fù)電荷,帶有正電荷的生物活性肽通過(guò)靜電吸附的形式與靶細(xì)胞膜吸附、結(jié)合,生物活性肽的兩親性結(jié)構(gòu)中,疏水基團(tuán)與靶細(xì)胞疏水基團(tuán)結(jié)合,破壞靶細(xì)胞磷脂層,形成肽-磷脂復(fù)合分子,此時(shí),生物活性肽的親水基團(tuán)與胞膜結(jié)合制造跨膜通道,使生物活性肽分子進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部,打破靶細(xì)胞原有蛋白和脂質(zhì)排列順序,同時(shí)靶細(xì)胞膜的通道可使胞內(nèi)物質(zhì)外溢,滲透壓穩(wěn)定被破壞,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞破裂或凋亡,從而起到抗癌作用[42-43]。

    圖1 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡抗癌作用機(jī)理[29]Fig.1 The anticancer mechanism of inducing apoptosis of cancer cells[29]

    Roshan S 等[44]以HepG2 肝癌細(xì)胞為靶細(xì)胞進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中采用的生物活性成分通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞,調(diào)整滲透壓,抑制器生長(zhǎng),使其凋亡,驗(yàn)證了上述作用機(jī)理。ZhangL 等[45]的研究同樣是生物活性成分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,誘導(dǎo)線(xiàn)粒體凋亡,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡,驗(yàn)證了上述作用機(jī)理。Xiulan Su等[46]從免疫的山羊肝臟中分離和純化的抗腫瘤活性肽(ACBP),在建立的MGC-803 的胃癌細(xì)胞模型中,ACBP 對(duì)癌癥細(xì)胞的增殖有顯著的抑制效果,24 h 的抑制效果達(dá)到58.6%,而且增殖抑制作用具有持續(xù)性,48 h 后抑制率為69.7%。究其原因,是因?yàn)锳CBP 可以誘導(dǎo)Bax 蛋白以及caspases過(guò)度表達(dá),從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

    不同來(lái)源、不同提取、制備方式的生物活性肽具有不同的作用機(jī)制,除上述誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡方式外,誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,抑制腫瘤干細(xì)胞,抑制血管生成等方式也逐漸被學(xué)者們揭示[33],這些作用機(jī)理都具有靶向性和特異性,如圖2所示。

    誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期停滯主要是通過(guò)生物活性肽跨膜運(yùn)動(dòng),直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,與癌細(xì)胞內(nèi)Bcl-2、p53、Bax 等過(guò)度表達(dá)組分特異性結(jié)合,阻礙整個(gè)細(xì)胞的代謝途徑,使癌細(xì)胞凋亡。

    圖2 抗癌作用機(jī)理其他方式[29]Fig.2 Other mechanisms of anticancer action[29]

    4 生物活性肽抗癌運(yùn)載體系

    生物技術(shù)的不斷革新,加快了其在跨學(xué)科領(lǐng)域的應(yīng)用。生物活性肽類(lèi)藥物、功能食品等產(chǎn)品逐漸增多,然而這類(lèi)產(chǎn)品在胃腸道中易變性、易降解,穩(wěn)定性差,口服利用度低,只能采用注射方式應(yīng)用。頻繁的給藥以及給藥后局部濃度過(guò)高等等問(wèn)題限制了生物活性肽的發(fā)展及應(yīng)用。

    脂質(zhì)體是磷脂分散于水中形成的含有1 層或多層有序排列的磷脂雙分子層并包封有一定體積的內(nèi)水相的類(lèi)球狀的封閉囊泡。脂質(zhì)體用作藥物載體,具有保護(hù)藥物活性,體內(nèi)可降解,控制藥物的釋放,低藥物毒性,靶向性,生物相容性,具有其它藥物遞送系統(tǒng)無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)。

    4.1 脂質(zhì)體的類(lèi)型及其特點(diǎn)

    脂質(zhì)體囊泡的大小決定脂質(zhì)體內(nèi)循環(huán)的半衰期。粒徑的大小和雙層的數(shù)量影響脂質(zhì)體中制劑的包封量等。不同類(lèi)型的脂質(zhì)體的特點(diǎn)如表4所示。

    表4 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)Table 4 Structure and characteristics of liposomes

    脂質(zhì)體的粒徑及其分布決定了在體內(nèi)運(yùn)行及吸收的方式。大單式脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體粒徑較大,易被吞噬性細(xì)胞所攝取,而粒徑介于50~100 nm 的小單室脂質(zhì)體可以躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用。

    脂質(zhì)體的類(lèi)型決定了脂質(zhì)體的包封率、載樣量及其穩(wěn)定性。根據(jù)待載成分的特性及實(shí)際用途,選擇相應(yīng)的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)及類(lèi)型,進(jìn)而確定脂質(zhì)體的制備方法,以確保得到最佳用途的脂質(zhì)體制劑。生物活性肽具有良好的水溶性,制備單層脂質(zhì)體及多層脂質(zhì)體無(wú)法達(dá)到較好的包封率。滲透率及突釋現(xiàn)象使得生物活性肽在體內(nèi)的釋放不理想。多囊脂質(zhì)體95%以上的水性成分,較高的包封率(90%)及穩(wěn)定性,成為生物活性肽類(lèi)的藥物載體的研究熱點(diǎn)。

    4.2 多囊脂質(zhì)體制備方式及其產(chǎn)品

    由于多囊脂質(zhì)體的特殊結(jié)構(gòu),僅有復(fù)乳法可制備多囊脂質(zhì)體,一般流程:根據(jù)不同需求,將不同處方用量的膽固醇、磷脂、甘油三酯溶于氯仿或其它有機(jī)溶劑中形成油相,隨后將含有待包載藥物的內(nèi)水相與油相混合,高速分散得到W/O 乳液,迅速加入外水相(等滲)混合,震蕩制得W/O/W 復(fù)乳,最后,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或通入氮?dú)獬ビ袡C(jī)溶劑,制得多囊脂質(zhì)體。其中,初乳化速度、初乳時(shí)間、復(fù)乳化速度稱(chēng)為多囊脂質(zhì)體的制備工藝參數(shù),決定了多囊脂質(zhì)體的形成及其粒徑;而磷脂類(lèi)型、濃度,膽固醇類(lèi)型、濃度、油脂比等稱(chēng)為多囊脂質(zhì)體的處方參數(shù),這些參數(shù)影響包封率、穩(wěn)定性、緩釋時(shí)間等。如選用飽和磷脂(12~18 碳)時(shí),包封率可由0.2%增加到56.9%。中性脂質(zhì)存在于多囊脂質(zhì)體磷脂骨架的縫隙,起支撐作用,同時(shí)控制脂質(zhì)體的釋放速率,長(zhǎng)效緩釋藥物一般采用三油酸甘油酯,而短效藥物采用三辛酸甘油酯[47]。在三油酸甘油酯和三辛酸甘油酯的釋放速率對(duì)比試驗(yàn)中,當(dāng)三油酸甘油酯濃度增加時(shí),釋放速率隨之減慢,同濃度的三辛酸甘油酯的釋放速率是三油酸甘油酯的1.7 倍之多。另有研究采用混用不同比例的三油酸甘油酯和三辛酸甘油酯,結(jié)果表明:全部采用三油酸甘油酯時(shí),釋放時(shí)間可達(dá)48h,累計(jì)釋放率約85%,而隨著三辛酸甘油酯比例的增加,釋放速率加快,全部采用三辛酸甘油酯的釋放時(shí)間不足12 h[48]。

    隨著多囊脂質(zhì)體制備技術(shù)的不斷完善,SkyePharma 公司將該技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)命名為Depo-Foam(泡沫儲(chǔ)庫(kù)技術(shù))。目前上市的3 款產(chǎn)品分別為阿糖胞苷多囊脂質(zhì)體(DepoCytR,SkyePharma)、硫酸嗎啡多囊脂質(zhì)體(DepoDurR,SkyePharma)、布比卡因多囊脂質(zhì)體(ExparelR,Pacira),3 款產(chǎn)品均為注射劑型,通過(guò)血液運(yùn)載到達(dá)靶點(diǎn),實(shí)現(xiàn)緩釋及各自藥物功效。

    除以上上市藥物外,多囊脂質(zhì)體得到多種需要實(shí)現(xiàn)體內(nèi)緩釋的藥物研究者的青睞,如抗癌、麻醉劑、抗菌、黃酮類(lèi)、抗病毒、陣痛等。

    5 展望

    現(xiàn)有癌癥治療方式的諸多缺點(diǎn)和對(duì)人體的傷害,使尋找癌癥預(yù)防和治療新方法、新藥劑迫在眉睫。具有抗癌特性的生物活性肽由具有毒副作用小,不產(chǎn)生耐藥性,特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),已成為癌癥治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

    5.1 生物活性肽及其功能活性方面

    我國(guó)蛋白資源豐富,為生物活性肽的提取、制備提供了優(yōu)越的先決條件,然而,目前研究生物活性肽提取、制備范圍較窄,局限性較大,造成蛋白資源的嚴(yán)重浪費(fèi)。如何合理、高效利用植源性、陸生動(dòng)物源性、海洋生物等天然蛋白資源,開(kāi)發(fā)生物活性肽,值得關(guān)注。不同排列組合的氨基酸順序使生物活性肽具有不同的功能活性。以20 種構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸為基本單元,進(jìn)行排列組合,可形成多達(dá)1.05×1026個(gè)不同的生物活性肽,待開(kāi)發(fā)的功能資源非常廣泛。以現(xiàn)有研究為基礎(chǔ),開(kāi)發(fā)更多具有不同功能活性的生物活性肽,揭曉不同組成的構(gòu)效關(guān)系勢(shì)在必行。

    5.2 生物活性肽抗癌特性方面

    生物活性肽卓越的功能特性,受到多領(lǐng)域?qū)<覍W(xué)者的青睞。隨著其抗腫瘤活性研究的不斷深入,生物活性肽已成為抗腫瘤藥物研究的新寵,然而其作為抗腫瘤藥物,發(fā)揮作用還存在一些問(wèn)題。如大分子多肽類(lèi)藥物進(jìn)入人體可能會(huì)產(chǎn)生機(jī)體的免疫應(yīng)答,生物活性多肽獨(dú)特的吸收機(jī)制導(dǎo)致無(wú)法專(zhuān)一作用于靶細(xì)胞;通過(guò)胃腸道降解,半衰期短,口服吸收差等。如何解決上述問(wèn)題,通過(guò)提高生物活性肽的抗腫瘤效率,降低生產(chǎn)陳本;通過(guò)化學(xué)修飾或運(yùn)載體系的搭建,增強(qiáng)抗癌生物活性多肽穩(wěn)定性、緩釋性等是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

    5.3 生物活性肽靶向運(yùn)載體方面

    多囊脂質(zhì)體研究至今有20 多年的歷史,且有工業(yè)化生產(chǎn)。作為緩釋運(yùn)載體系,同時(shí)具有水溶性藥物包封率高、載藥量大等卓越性質(zhì),多囊脂質(zhì)體的應(yīng)用日益廣泛。然而,多囊脂質(zhì)體的長(zhǎng)效穩(wěn)定性,粒徑相對(duì)較大不宜靜脈注射,多為懸濁液不利于保存和運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題,嚴(yán)重制約了多囊脂質(zhì)體的發(fā)展和應(yīng)用。通過(guò)研究多囊脂質(zhì)體的制備工藝、處方工藝或?qū)Χ嗄抑|(zhì)體進(jìn)行修飾,可解決上述制約多囊脂質(zhì)體發(fā)展和應(yīng)用的問(wèn)題,充分發(fā)揮多囊脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì),擴(kuò)充其應(yīng)用領(lǐng)域。

    綜上所述,生物活性肽可作為新的抗癌制劑,而多囊脂質(zhì)體可作為運(yùn)載體,使生物活性肽到達(dá)患處,實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效緩釋。通過(guò)研究生物活性肽的包載濃度、多囊脂質(zhì)體的制備工藝、處方工藝、靶向運(yùn)載修飾,進(jìn)一步提高多囊脂質(zhì)體包載生物活性肽的包封率、緩釋速度、穩(wěn)定性以及靶向性,達(dá)到有效抑制、治療癌癥的目的,減少患癌幾率以及癌癥患者的痛苦,為人類(lèi)的健康發(fā)展作出貢獻(xiàn)。

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