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    2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的合成與表征

    2019-12-02 01:23:18胡勝劉文霞朱玉琴王雄韓曉昱張立基
    當(dāng)代化工 2019年9期
    關(guān)鍵詞:哌啶煙酸?;?/a>

    胡勝 劉文霞 朱玉琴 王雄 韓曉昱 張立基

    摘? ? ? 要: 以2-氯煙酸、4-哌啶甲酸甲酯為原料反應(yīng)合成2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯,并對(duì)合成的產(chǎn)物通過(guò)TLC跟蹤、測(cè)定熔點(diǎn)、紅外光譜以及核磁氫譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,通過(guò)實(shí)驗(yàn)討論了4-哌啶甲酸甲酯與中間體2-氯煙酸乙酯的配料比、反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響,確定最佳配料比2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2,反應(yīng)溫度為110 ℃,同時(shí)確定最佳合成路線。

    關(guān)? 鍵? 詞:2-氯煙酸衍生物;合成;表征

    中圖分類號(hào):O626.32+1? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A? ? ? ?文章編號(hào): 1671-0460(2019)09-2032-05

    Abstract: Ethyl 2-[N-(4-methoxyformyl)piperidinyl]-3-pyridinecarboxylate was synthesized by the reaction of 2-chloronicotinic acid and methyl 4-piperidinecarboxylate.The structure of synthesized product was characterized by TLC tracking, determination of melting point, IR and 1H-NMR.The effect of the formulation ratio of methyl 4-piperidinecarboxylate to the intermediate 2-chloronicotinic acid ethyl ester, and the reaction temperature on the product yield was investigated through experiments. The best conditions were determined as follows:ethyl 2-chloronicotinate: methyl 4-piperidinecarboxylate = 1∶1.2,the reaction temperature 110 ℃, meanwhile the best synthetic route was also determined.

    Key words: 2-chloronicotinic acid derivative; synthesis; characterization

    2-氯煙酸衍生物作為重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體,其被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等各個(gè)方面,近幾年由于醫(yī)藥中間體的巨大需求和飛速發(fā)展,2-氯煙酸衍生物開始成為了新的研究熱點(diǎn)[1]。開發(fā)2-氯煙酸衍生物涉及到包括精細(xì)化工產(chǎn)品鏈以及有機(jī)合成等諸多領(lǐng)域,目前常用合成方法均存在如反應(yīng)條件苛刻、提純方法復(fù)雜、原料有局限性等問(wèn)題[2]。2-氯煙酸衍生物可以合成中樞興奮藥以及許多醫(yī)用抗生素、治療心血管疾病的藥物,療效優(yōu)良[3,4]。使用其衍生物生產(chǎn)的新型農(nóng)用除草劑煙嘧磺隆(Nicosulfuron)毒性大大降低[5]。我國(guó)是原料藥出口大國(guó),且市場(chǎng)需求巨大,因此,以2-氯煙酸為原料合成藥物中間體及相應(yīng)藥物 ,具有十分優(yōu)越的條件和廣闊的前景[6]。

    2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯是重要的醫(yī)藥中間體,合成該物質(zhì)所使用的原料2-氯煙酸、氯化亞砜等在國(guó)內(nèi)供應(yīng)充足,價(jià)格低廉。氯化亞砜作酰氯化試劑,副產(chǎn)物為易于吸收處理,回收再利用很容易,提高了酰氯的收率、節(jié)約了成本同時(shí)也減少環(huán)境污染[7]。而且目前化學(xué)領(lǐng)域合成該物質(zhì)的方法較少,探究其合成路線,對(duì)于2-氯煙酸衍生物的開發(fā)以及尋找高收率的合成方法和易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝,具有重要的指導(dǎo)意義。

    1? 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 原材料與儀器設(shè)備

    1.1.1 原材料

    4-氯煙酸100 g,4-哌啶甲酸甲酯,分析純AR,上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司;甲苯,氯化亞砜,無(wú)水乙醇,碳酸鉀,乙酸乙酯,石油醚,無(wú)水碳酸鈉,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

    1.1.2 儀器設(shè)備

    電子天平AB-204S,梅特勒-托利多儀器有限公司;集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S 、暗箱式紫外分析儀ZF-20D、玻璃儀器氣流烘干器KQ-C型、循環(huán)水式真空泵SHZ-D(Ⅲ),鞏義市玉華儀器有限責(zé)任司;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-2000,上海亞榮生化儀器廠;層析硅膠薄板GF254,浙江省臺(tái)州市路四甲生化塑料廠;真空干燥箱HF-型,上海-恒科學(xué)儀器有限公司;顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-6,北京泰克儀器有限公司。

    1.2? 實(shí)驗(yàn)步驟

    1.2.1? 2-氯煙酸乙酯的合成

    以2-氯煙酸、氯化亞砜為原料80 ℃攪拌回流反應(yīng),氯化亞砜作為溶劑和反應(yīng)物,反應(yīng)5 h結(jié)束蒸出過(guò)量SOCl2,加入乙醇,TLC跟蹤。除去乙醇,調(diào)節(jié)溶液pH值為弱堿性,萃取、干燥得到淺黃色液體28.43 g,為2-氯煙酸乙酯。合成路線如下:

    1.2.2? 2-氯煙酸乙酯的柱層析

    選用乙酸乙酯∶石油醚=1∶4的比例作溶劑,將配制好的溶劑倒入硅膠拌勻,取粗品用膠頭滴管沿著層析柱內(nèi)壁均勻加入保持平整均勻。然后再用溶劑淋洗樣品,以5 mL為基準(zhǔn)為一組用燒杯盛接從柱子上洗脫下的樣品,多次反復(fù),用薄層色譜不斷點(diǎn)樣,相同組分合并,不同組分分離。蒸出展開劑,得到純品26.08 g,產(chǎn)率92.35%。

    1.2.3? 2-氯煙酸乙酯的薄層色譜

    通過(guò)實(shí)驗(yàn)選出的最佳展開劑為正己烷+乙酸乙酯,利用乙醇將中間產(chǎn)物進(jìn)行溶解,然后使用毛細(xì)管在硅膠薄板上進(jìn)行點(diǎn)樣操作,利用紫外分析儀對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)樣品在硅膠薄板上展開后為圓點(diǎn)狀,無(wú)原料及其它雜質(zhì)存在,純度較高。

    1.2.4? 2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的合成。

    向燒瓶中加入2-氯煙酸乙酯3.01 g,溶于110 mL甲苯,加入催化劑K2CO3,再滴加4-哌啶甲酸甲酯2.78 g。110 ℃ 攪拌回流反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行31 h時(shí),取少量反應(yīng)液進(jìn)行TLC追蹤,確定中間產(chǎn)物反應(yīng)完全,停止加熱。冷卻,將反應(yīng)液倒入水中,體系變澄清。萃取,干燥,溶劑旋蒸。放入真空干燥箱中干燥24 h后稱取產(chǎn)物重4.18 g,約0.014 mol。合成路線如下:

    1.2.5? 2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的薄層色譜

    通過(guò)實(shí)驗(yàn)選出的最佳展開劑為乙酸乙酯+正己烷,利用乙醇將產(chǎn)物進(jìn)行溶解,然后使用毛細(xì)管在硅膠薄板上進(jìn)行點(diǎn)樣操作,利用紫外分析儀對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)其展開后為圓點(diǎn)狀??梢缘弥a(chǎn)物的純度較高,而后將其放置于真空干燥箱內(nèi)進(jìn)行烘干。

    1.2.6? 對(duì)2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯熔點(diǎn)的測(cè)定

    取少量目標(biāo)產(chǎn)物放在載玻片上,壓緊, 用X-6數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀觀測(cè)產(chǎn)品從初熔到全熔過(guò)程,記下溫度,即為產(chǎn)物的熔點(diǎn)。熔程為:57.4~ 58.7 ℃。

    2? 結(jié)果與討論

    2.1? 反應(yīng)條件的優(yōu)化

    2.1.1? 配料比對(duì)產(chǎn)率的影響

    在溫度為110 ℃,反應(yīng)時(shí)間為31 h條件下,配料比變化對(duì)產(chǎn)率的影響由表1可知,當(dāng)配料比為2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2(摩爾比)時(shí), 產(chǎn)率達(dá)到最大為73.03%,故本實(shí)驗(yàn)完全反應(yīng)最佳配比應(yīng)為1∶1.2(圖1)。

    2.1.2? 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

    從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中可以看出:溫度變化對(duì)產(chǎn)率具有相當(dāng)大的影響,從表2及圖2中可知當(dāng)反應(yīng)溫度為110 ℃時(shí),該反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)到最高值,此時(shí)產(chǎn)率為73.03%。在相應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi),反應(yīng)溫度若低于110 ℃,可能會(huì)導(dǎo)致該反應(yīng)不充分。若高于110 ℃,因?yàn)閷?shí)驗(yàn)試劑在高溫下容易發(fā)生炭化現(xiàn)象,會(huì)導(dǎo)致生成副產(chǎn)物。因此綜合分析來(lái)看,實(shí)驗(yàn)所選擇的最佳反應(yīng)溫度應(yīng)為110 ℃。

    實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明:當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為31 h時(shí)產(chǎn)率最大,大于這個(gè)時(shí)間產(chǎn)率不再變化,說(shuō)明反應(yīng)已經(jīng)完成,為節(jié)省能源,故實(shí)驗(yàn)反應(yīng)最佳時(shí)間為31 h。

    2.1.4? 對(duì)2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯熔點(diǎn)重結(jié)晶

    取0.1 g產(chǎn)物于一小試管中, 滴加1 mL左右溶劑, 加熱至沸騰時(shí)全部溶解,冷卻后析出大量晶體,那么一般認(rèn)為這種溶劑可以使用。若常溫下在一種溶劑中全溶,在另一種溶劑中幾乎不溶,那么就可以調(diào)節(jié)兩種溶劑比例,使產(chǎn)物在混合溶劑中常溫下不溶,加熱至沸騰時(shí)全溶,冷卻后析出大量晶體。所以也可以選擇混合試劑,通過(guò)這個(gè)方法尋找最佳重結(jié)晶試劑,如表4。

    通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出重結(jié)晶試劑乙酸乙酯∶石油醚=2.6∶1(體積比)。

    將粗制2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯(4.18 g,0.014 mol)加入圓底燒瓶中,80 ℃回流,加入18 mL重結(jié)晶試劑,(重結(jié)晶試劑的比例為乙酸乙酯∶石油醚=13 mL∶5 mL)加熱沸騰直至全部溶解,防止產(chǎn)物在抽濾瓶?jī)?nèi)結(jié)晶造成浪費(fèi),抽濾瓶都要預(yù)先加熱,趁熱抽濾,轉(zhuǎn)移。室溫下待析出大量晶體后,將純化后的產(chǎn)物放進(jìn)真空干燥箱內(nèi)干燥,純品為白色晶體,24 h后稱取產(chǎn)物重3.45 g,產(chǎn)率為73.03 %。

    2.2? 溶劑的影響

    合成2-氯煙酸乙酯的反應(yīng)中,2-氯煙酸與氯化亞砜的反應(yīng)很快,生成的酰氯在室溫下容易析出晶體。反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行,因?yàn)槁然瘉嗧坑鏊邷乇?,所以?yīng)事先將所用的儀器洗凈烘干。

    合成2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的反應(yīng)中,反應(yīng)溫度與時(shí)間、甲苯的加入量之間相互影響,甲苯加入量過(guò)多或溫度過(guò)高都能導(dǎo)致甲苯碳化,從而降低產(chǎn)率。通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出最適合生產(chǎn)的條件是配料比為:2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯∶甲苯=1∶1.2∶65(摩爾比),反應(yīng)溫度為110 ℃,這種配比降低了生產(chǎn)時(shí)間, 提高了純度及生產(chǎn)效率, 有利于工業(yè)生產(chǎn)。

    2.3? 洗滌試劑的選擇

    制得的產(chǎn)物為微黃色塊狀晶體,不溶于水,且含有無(wú)機(jī)物雜質(zhì),所以重結(jié)晶后析出的產(chǎn)物僅能用冰水通過(guò)潤(rùn)洗濾餅除去未反應(yīng)的原料。但此做法使產(chǎn)率大為降低,由于時(shí)間和原料的限制,更合理可行地后處理方法還有待進(jìn)一步研究。

    3? 結(jié)構(gòu)表征

    3.1? 紅外光譜(FTIR)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征分析

    從紅外譜圖(圖4)中可以看出,在1 733 cm-1左右的強(qiáng)吸收峰是酯基上的C=O的伸縮振動(dòng)的特征吸收峰,由此可以判斷出分子中有酯基的存在。在1 710 cm-1左右的吸收峰是酰基中的羰基的伸縮振動(dòng)吸收峰,由此可以判斷出分子中有酰基的存在。1 585 、1 441 cm-1左右的吸收峰均為吡啶環(huán)上的C=C伸縮振動(dòng)峰。1 287 cm-1屬于哌啶基中的C-N伸縮振動(dòng)峰。2 962、2 842 cm-1的吸收峰分別屬于酯基上的-CH3與甲氧基上的-CH3。從紅外譜圖的分析中可以推斷出所合成的化合物基本確定為 2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯。為了對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行更進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)表征,有必要進(jìn)行核磁共振氫譜的測(cè)定。

    3.2核磁共振氫譜(1H-NMR)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征分析

    圖5是2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的核磁共振氫譜,分析條件:溶劑為CDCl3,基準(zhǔn)物質(zhì)TMS。在=(1.362~1.408)×10-6的三重峰為甲酸乙酯上的乙基的三個(gè)氫的化學(xué)位移,由于其相鄰的碳原子上有兩個(gè)氫原子,自旋偶合產(chǎn)生三重峰。在=(1.79 7~2.00 8)×10-6處的峰歸屬于哌啶環(huán)上的兩個(gè)亞甲基上的四個(gè)氫。在=(2.485~2.586)×10-6的峰歸屬于哌啶環(huán)與羰基碳相連的碳上的氫。在=(2.967~3.058)×10-6與的=(3.803~3.486)×10-6兩個(gè)三重峰歸屬于哌啶環(huán)上與N原子相連的兩個(gè)亞甲基上的氫。在=3.700×10-6的單重峰歸屬于甲氧基上的三個(gè)氫。在= (4.318~4.390)×10-6的四重峰歸屬于甲酸乙酯上的亞甲基上的兩個(gè)氫。在=(6.711~6.753)×10-6、=(7.954~7.980)×10-6以及=(8.253~8.269)×10-6的峰歸屬于吡啶環(huán)上的三個(gè)氫。根據(jù)以上分析可以得知,質(zhì)子H的位移均處于理論位移的范圍之內(nèi), 峰的裂分也基本符合相應(yīng)的理論值,H原子的數(shù)目與目標(biāo)產(chǎn)物相一致。再結(jié)合紅外譜圖可以得出實(shí)驗(yàn)所合成出的產(chǎn)物就是目標(biāo)產(chǎn)物2-[N-(4-甲氧基甲?;┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯。

    4? 結(jié) 論

    (1)以2-氯煙酸和SOCl2為起始原料,經(jīng)過(guò)酰氯化反應(yīng)得到2-氯煙酰氯,配料比1∶22.3,反應(yīng)溫度80 ℃,再和乙醇反應(yīng)得到中間體2-氯煙酸乙酯,收率達(dá)到90%以上,通過(guò)柱層析對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行純化,經(jīng)過(guò)表征,結(jié)構(gòu)正確。

    (2)2-氯煙酸乙酯與4-哌啶甲酸甲酯反應(yīng),配料比為1∶1.2,反應(yīng)溫度110 ℃,合成2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯,產(chǎn)物收率達(dá)到73.03%。利用重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行提純,經(jīng)過(guò)1H-NMR與FTIR對(duì)其進(jìn)行表征分析,結(jié)構(gòu)正確。

    (3)從整個(gè)實(shí)驗(yàn)指中可以看出,這種合成方法在實(shí)際應(yīng)用和技術(shù)上都有很大的可行性,原材料簡(jiǎn)單易得,副產(chǎn)物少,反應(yīng)條件溫和,操作方法簡(jiǎn)便,具有良好的發(fā)展前景。

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