卵圓孔未閉與隱源性卒中研究進(jìn)展

劉曉林 仇菊 王運(yùn)良

【摘要】 卵圓孔未閉（PFO）是青年人隱源性卒中的常見原因， 有關(guān)卵圓孔封堵預(yù)防卒中的臨床試驗(yàn)一直存有爭(zhēng)議。最初研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)隱源性卒中患者來說， PFO封堵未能比抗栓治療顯示出明顯益處。最近研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)18～60歲的隱源性卒中患者進(jìn)行PFO封堵治療明顯優(yōu)于抗血小板治療， 盡管與抗凝治療相比并未顯示出更大優(yōu)勢(shì)， 但抗凝有較高的長(zhǎng)期出血的風(fēng)險(xiǎn)。PFO封堵可能會(huì)導(dǎo)致少數(shù)患者出現(xiàn)房顫（AF）， 但大多數(shù)患者房顫持續(xù)時(shí)間短暫， 需要選擇合適患者進(jìn)行更深入的研究。研究認(rèn)為對(duì)于年齡<60歲的隱源性卒中患者， PFO封堵在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面優(yōu)于抗血小板治療。

【關(guān)鍵詞】 卵圓孔未閉;隱源性卒中;封堵

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.29.108

根據(jù)尸檢和超聲心動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)， 約20%～25%人群患PFO， 在年輕卒中患者中， 患病率可高達(dá)45%。<55歲人群隱源性卒中和PFO較老年卒中更常見[1]。一項(xiàng)對(duì)前瞻性研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)， 在所有年齡組， 短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或缺血性卒中患者抗血小板治療顯示， PFO患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。對(duì)隱源性卒中患者進(jìn)行抗栓治療和PFO封堵來說， 盡管有研究支持PFO封堵的強(qiáng)烈趨勢(shì)， 但與抗栓治療相比， 未能顯示出明顯益處。近2年發(fā)表的4項(xiàng)研究證實(shí)PFO封堵對(duì)<60歲和隱源性卒中患者有明顯益處， 但研究有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)， 包括PFO大小， 排除腔隙性卒中等， 觀察時(shí)間更長(zhǎng)[2]。本文主要對(duì)PFO相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果參數(shù)和效益風(fēng)險(xiǎn)比率做一綜述， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 PFO封堵加抗血小板治療與抗血小板治療比較

PFO封堵患者接受阿司匹林加氯吡格雷雙重抗血小板治療1～6個(gè)月， 隨后采用單抗血小板治療， 通常用阿司匹林。單抗血小板治療療程為5個(gè)月。大多數(shù)接受抗血小板治療的患者服用阿司匹林， 某些試驗(yàn)服用阿司匹林加雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷。平均隨訪時(shí)間3.8年， 其中單純抗血小板治療組卒中發(fā)生率10%， 而PFO封堵加抗血小板治療的卒中發(fā)生率1.3%。平均隨訪時(shí)間5年的標(biāo)準(zhǔn)化優(yōu)勢(shì)比（OR）值為0.12， 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7%。抗血小板治療組TIA發(fā)生率3.4%， PFO封堵加抗血小板治療組TIA發(fā)生率為2.8%， OR值為0.82， 結(jié)果顯示PFO封堵明顯減少卒中發(fā)生率， 但對(duì)TIA的預(yù)防沒有明顯益處。復(fù)發(fā)性卒中的嚴(yán)重程度評(píng)估， 抗血小板治療組僅發(fā)生1次卒中后殘疾[3]。有研究顯示， 平均隨訪時(shí)間3.8年， PFO封堵患者與抗血小板治療相比， 每年患卒中風(fēng)險(xiǎn)為1.2%～2%， 目前平均隨訪時(shí)間還沒有>5年的成本效益分析報(bào)告。其它終點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)兩組間死亡率無(wú)顯著差異， 肺栓塞和全身性栓塞的發(fā)生率都較低。

2 PFO封堵加抗血小板治療與口服抗凝劑比較

對(duì)于缺血性卒中有研究發(fā)現(xiàn)， 抗凝治療組缺血性卒中發(fā)生率2.9%， PFO封堵加抗血小板治療組缺血性卒中發(fā)生率1.3%， 平均隨訪時(shí)間5年的OR值為0.44， 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.6%。TIA、死亡率或全身性栓塞發(fā)生率比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[4]。有研究顯示0.1%抗凝治療組患者發(fā)生肺栓塞， 而PFO封堵加抗血小板治療組患者0.5%發(fā)生肺栓塞， 平均隨訪時(shí)間<5年的缺血性卒中發(fā)生率減少4.5%。PFO封堵并發(fā)癥多發(fā)生在手術(shù)早期， 而抗凝出血并發(fā)癥則隨著時(shí)間的推移而發(fā)生。目前還沒有對(duì)口服維生素K拮抗劑和非維生素K抗凝劑出血率的研究報(bào)道， 對(duì)房顫患者來說， 它們都有相似的減少缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)， PFO封堵有更好的安全性， 尤其是顱內(nèi)出血[5]。但PFO封堵可能導(dǎo)致短暫性、陣發(fā)性或持續(xù)性的房顫以及抗栓治療大出血等并發(fā)癥。平均隨訪時(shí)間<1年的短暫或陣發(fā)性房顫發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為3.6， 抗凝治療組短暫或陣發(fā)性房顫發(fā)生率0.5%， PFO封堵組為1.7%;持續(xù)性房顫發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為4.84， 抗凝治療組持續(xù)性房顫發(fā)生率為0.5%， 而PFO封堵組持續(xù)性房顫發(fā)生率2.3%。另外， 某些設(shè)備材料可能比其他材料更容易導(dǎo)致房顫并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是盲法與非盲法評(píng)估， 每一試驗(yàn)中都有某些不同， 因此認(rèn)為材料特異性效應(yīng)可能是試驗(yàn)設(shè)計(jì)中人為產(chǎn)生的[6]。

某些研究比較抗凝治療組和PFO封堵加抗血小板治療組患者之間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。平均隨訪時(shí)間<1年的短暫性或陣發(fā)性房顫發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)為3.76， 抗凝治療組短暫性或陣發(fā)性房顫發(fā)生率為0.5%， PFO封堵加抗血小板治療組短暫性或陣發(fā)性房顫發(fā)生率為2.3%。PFO封堵后大出血發(fā)生率減少， 抗凝治療組大出血發(fā)生率為2.7%， PFO封堵組大出血發(fā)生率為 0.7%。因此， PFO封堵可能增加持續(xù)性房顫的風(fēng)險(xiǎn)， 但與抗栓治療相比可降低大出血的風(fēng)險(xiǎn)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)， PFO封堵組3.8%患者出現(xiàn)并發(fā)癥， 與設(shè)備或手術(shù)有關(guān)， 包括圍術(shù)期出血、心源性血栓、心源性穿孔、心包填塞、封堵器脫位、主動(dòng)脈夾層、閉塞性心內(nèi)膜炎等， 但無(wú)由手術(shù)導(dǎo)致死亡的事件發(fā)生[8]。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：大多數(shù)參與試驗(yàn)的患者年齡< 60歲。在隱源性卒中的相關(guān)研究中， 只有少數(shù)研究包括28%的TIA患者， 僅兩項(xiàng)試驗(yàn)需要>24 h的心電圖監(jiān)測(cè)來排除房顫。大多數(shù)試驗(yàn)排除腔隙性卒中， 但沒能排除不能確定來源的栓塞卒中患者， 需要顱腦成像和排除明顯的顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞[9]。

3 適用于PFO封堵治療的患者類型

多數(shù)隨機(jī)試驗(yàn)僅選擇年齡<60歲的患者， 因此， 對(duì)于年齡>60歲的隱源性卒中和PFO患者的可能益處尚不清楚。Mazzucco等[10]對(duì)年齡>60歲（平均年齡70歲）的TIA或非缺血性腦卒中患者進(jìn)行經(jīng)顱多普勒（TCD）右向左分流氣泡識(shí)別。發(fā)現(xiàn)與其他卒中原因相比， 年齡>60歲的隱源性卒中患者右向左分流的發(fā)生率更高。因此應(yīng)進(jìn)一步獲得年齡>60歲患者PFO封堵益處的數(shù)據(jù)， 但臨床上PFO封堵術(shù)主要限于可能發(fā)生隱源性卒中和PFO的年輕患者。

目前僅一項(xiàng)試驗(yàn)使用預(yù)測(cè)評(píng)分來識(shí)別PFO患者， 并確定PFO封堵的最大益處。為此目的開發(fā)并驗(yàn)證了反常性栓塞危險(xiǎn)評(píng)分（ROPE）， 該評(píng)分使用低年齡組且無(wú)高血壓和糖尿病、TIA或卒中病史， 等級(jí)范圍從0～10分， 7分的分界點(diǎn)表明PFO和隱源性卒中之間存在高度相關(guān)性[11]。卒中復(fù)發(fā)的另一預(yù)測(cè)參數(shù)和PFO封堵的可能益處是通過PFO大小或分流確定， Meta回歸分析顯示， PFO封堵對(duì)中等、大量分流患者更有效， 但沒有對(duì)具體分流量、是否存在房間隔動(dòng)脈瘤（ASA）以及PFO引起額外卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。臨床發(fā)現(xiàn)PFO患者中有10%～36%患有ASA， 有研究發(fā)現(xiàn)， ASA卒中風(fēng)險(xiǎn)降低之間無(wú)顯著交互作用。通過超聲心動(dòng)評(píng)估分流管的大小有一定缺陷， 由于在不同的時(shí)間點(diǎn)， 不同觀察者和受試者之間的測(cè)量有很大的差異， 水合狀態(tài)、Valsalva強(qiáng)度、右心房血流都能影響左心房出現(xiàn)氣泡的多少， 目前僅依靠氣泡計(jì)數(shù)來選擇PFO封堵患者缺乏循證證據(jù)[12]。

TIA或缺血性卒中后發(fā)生卒中的最高風(fēng)險(xiǎn)期是在最初10 d， 然而， 大多數(shù)試驗(yàn)招募的是在過去≥6個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性的患者， 發(fā)現(xiàn)PFO封堵能降低復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)， 但對(duì)卒中后10 d進(jìn)行PFO封堵的益處仍然未知[13]。隱源性卒中的PFO不僅是臨床卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素， 也是靜止性卒中的危險(xiǎn)因素。靜止性卒中預(yù)示著日后的認(rèn)知障礙和癡呆。在研究開始和結(jié)束時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)， PFO封堵和未封堵患者無(wú)癥狀性腦梗死發(fā)生率無(wú)顯著差異。PFO腦卒中的病理生理機(jī)制是一種反常性栓塞， 對(duì)這一機(jī)制最有力的論據(jù)是缺血性卒中患者有深靜脈血栓形成（DVT）或盆腔靜脈血栓形成， 腹壓升高時(shí)發(fā)生缺血性卒中也是一種反常性栓塞。隱源性卒中患者早期靜脈造影可鑒別DVT或肺栓塞， 因此建議應(yīng)排除靜脈血栓形成， 并對(duì)年齡<60歲隱源性卒中患者早期檢測(cè)D -二聚體[14]。

由于反常性栓塞， PFO封堵主要防止反復(fù)發(fā)作的缺血性卒中， 為了預(yù)防其他機(jī)制的缺血性卒中， 建議長(zhǎng)期服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。對(duì)于有靜脈血栓形成記錄的患者， 需要根據(jù)目前的指南進(jìn)行抗凝治療。新型口服抗凝劑如達(dá)比加群、利伐沙班等與華法林相當(dāng)， 可預(yù)防血栓復(fù)發(fā)， 并有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)[15-19]。

綜上所述， 長(zhǎng)期以來， 心臟病學(xué)家和神經(jīng)病學(xué)家關(guān)于隱源性卒中患者PFO封堵存在爭(zhēng)議， 目前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所提供的大量數(shù)據(jù)可以回答這一問題。建議對(duì)年齡<60歲的隱源性卒中患者進(jìn)行PFO封堵治療， 但還有某些懸而未決的問題， 如圍手術(shù)期醫(yī)療管理， PFO封堵治療在短暫性缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用效果， 有較早卒中史PFO封堵指征， 以及PFO封堵患者房顫預(yù)防以及年齡>60歲患者的治療， 這些問題必須在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中解決， 且需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

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[收稿日期：2019-02-26]