22例胰腺實(shí)性假乳頭瘤臨床診治分析

計(jì)鳳鳴 王連敏 鄭成軍 丁玨寧君 鄒 浩

胰腺實(shí)性假乳頭瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)是一類罕見的胰腺囊性腫瘤，由德國(guó)醫(yī)生Frantz在1959年首次發(fā)現(xiàn)并提出[1]。1996年WHO正式將其命名為SPT，并定義為交界性腫瘤[2]。隨著臨床研究的不斷深入，不少研究提出SPT存在一定的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)概率，故而WHO在2010年重新將SPT歸類為低度惡性腫瘤。SPT發(fā)生率極低，占胰腺腫瘤的0.1%～3.0%，占胰腺囊腫的3%～10%[3]。SPT通常表現(xiàn)為體積較大的、孤立的、邊界清楚的囊實(shí)性占位[4]。目前手術(shù)切除是SPT的主要治療手段，即使伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除后患者仍可獲得長(zhǎng)期生存；就現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，SPT的術(shù)后復(fù)發(fā)率約為10%～15%[5]。有關(guān)SPT術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制目前尚不明確，有限的隨訪研究使其難以闡明該疾病的自然病程，并預(yù)測(cè)其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

本研究通過總結(jié)回顧單中心的SPT診治經(jīng)驗(yàn)，并總結(jié)有關(guān)文獻(xiàn)，旨在為這一罕見胰腺囊性腫瘤的診治提供參考。

資料與方法

1.一般資料：本研究為一項(xiàng)回顧性研究。通過搜集2010年1月～2017年12月于昆明醫(yī)科大第二附屬醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為SPT患者的臨床病理資料，所有患者通過門診及電話進(jìn)行隨訪。未行根治性手術(shù)、有術(shù)前或術(shù)后放、化療史、臨床資料不全者未納入本研究。共22例患者納入本研究。

2.方法：回顧22例患者的臨床病理資料及預(yù)后，總結(jié)SPT的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素。本研究采用2010版Office Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Fisher確切概率法進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況：22例患者中，男性2例，女性20例，男女性別比例為1∶10，患者年齡12～44歲，平均年齡29歲。8例患者因體檢意外發(fā)現(xiàn)胰腺占位，無(wú)任何癥狀體征；13例患者出現(xiàn)腹痛、腹脹或嘔吐等癥狀。8例患者腫瘤位于胰頭部，13例患者腫瘤位于胰體尾部。腫瘤直徑12.0～158.0mm，平均直徑為131.6mm。僅1例患者出現(xiàn)輕度胰管擴(kuò)張(直徑>3mm)，其余患者均未出現(xiàn)胰管擴(kuò)張，詳見表1。

2.術(shù)前檢查資料：22例患者術(shù)前行腫瘤標(biāo)志物檢查，包括CA19-9、CA125、CA24-2、CA15-3、CEA、AFP、NSE，所有患者均未出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高。術(shù)前影像學(xué)檢查中，B超均未檢出SPT；13例患者M(jìn)RI考慮SPT；6例患者CT考慮SPT。MRI對(duì)于SPT的診斷準(zhǔn)確率明顯高于B超及CT，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，術(shù)前影像學(xué)診斷結(jié)果詳見表2。

3.治療方法：22例患者根據(jù)腫瘤位置及直徑均行手術(shù)治療，其中4例行胰十二指腸切除術(shù)、1例行保留幽門胰十二指腸切除術(shù)、1例行保留十二指腸胰頭切除術(shù)、7例行保留脾臟胰體尾部切除術(shù)(開腹4例、腹腔鏡3例)、2例行胰腺中段切除術(shù)、5例行腫瘤局部剜除術(shù)；2例行胰體尾切除術(shù)+脾切除術(shù)(開腹1例，腹腔鏡1例)，其中1例合并大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移行開腹胰體尾切除+脾切除+大網(wǎng)膜包切除(術(shù)后病檢證實(shí)大網(wǎng)膜脂肪組織內(nèi)見SPT累及)。

4.術(shù)后病檢結(jié)果：22例患者手術(shù)切除標(biāo)本均送病理檢查，其中21例經(jīng)筆者醫(yī)院病理科醫(yī)生診斷為SPT，1例患者SPT與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤鑒別困難，經(jīng)省外專家會(huì)診后，診斷為SPT。22例患者均未出現(xiàn)包膜侵襲、脂肪浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)、脈管侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：Vimentin、β-Catenin、CD56呈100%陽(yáng)性表達(dá)，CD10 88.89%為陽(yáng)性表達(dá)，CgA 100%為陰性表達(dá)；PR在20例女性患者中，14例(93.33%)為陽(yáng)性表達(dá)，1例(6.67%)為陰性表達(dá)， 2例男性患者均為陽(yáng)性表達(dá)(表3)。

表1 SPT患者一般資料及手術(shù)情況

表2 影像學(xué)結(jié)果

表3 免疫組化結(jié)果[n(%)]

5.隨訪：隨訪截止日期為2018年12月31日，22例患者期均存活，生存率為100%，其中1例患者因胰體尾部腫瘤行腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)，因未達(dá)R0根治，術(shù)后3個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)，再次行腹腔鏡下胰體切除術(shù)，再次手術(shù)后隨訪41個(gè)月，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡；其余患者平均隨訪時(shí)間為44(13～144)個(gè)月，均為無(wú)瘤生存。

討 論

SPT是一類發(fā)生率極低的胰腺囊性腫瘤，因具有一定的轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)概率，SPT被歸類為低度惡性腫瘤。SPT好發(fā)于20～30歲年輕女性，男、女性別發(fā)病比例約1∶10，男性患者的發(fā)病年齡較女性患者晚，且腫瘤侵襲性更高[3]。本研究中男、女性別發(fā)生率為1∶10，與文獻(xiàn)報(bào)道相同。SPT的發(fā)病機(jī)制與組織來(lái)源尚不清楚，但有研究報(bào)道SPT腫瘤細(xì)胞與胚胎發(fā)生過程中的生殖脊-卵巢原基相關(guān)細(xì)胞，這可能是導(dǎo)致SPT出現(xiàn)明顯性別分布差異的根本原因。研究表明約90%的SPT患者出現(xiàn)β-catenin基因的外顯子3突變[6]。

SPT可發(fā)生于胰腺任何部位，成人好發(fā)部位為體尾部，兒童好發(fā)于胰頭部[7]。SPT臨床表現(xiàn)在成人中無(wú)明顯特異性，患者可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、黃疸、腹部包塊等，部分患者可無(wú)明顯臨床癥狀[8]；其中腹部包塊是兒童患者的主要表現(xiàn)[9]。SPT大多為單發(fā)病灶，較少出現(xiàn)胰外轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位為腹膜、大網(wǎng)膜及肝臟[10]。

目前并沒有發(fā)現(xiàn)診斷SPT敏感度或特異性較高的蛋白、DNA或RNA標(biāo)志物，本研究中也未見CEA、CA19-9、CA12-5等腫瘤標(biāo)志物升高的病例。影像學(xué)檢查是目前診斷SPT的主要手段，SPT在CT和MRI上均可表現(xiàn)為邊界清楚的囊實(shí)性占位，腫瘤大多具有完整的包膜，囊內(nèi)散在鈣化和出血灶[11]。SPT在MRI主要表現(xiàn)為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，腫瘤內(nèi)出血灶通常表現(xiàn)為短T1短T2信號(hào)影，實(shí)性成分DWI上呈稍高信號(hào)影，增強(qiáng)后實(shí)性成分可不均勻強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期持續(xù)強(qiáng)化[12](圖1)。SPT在CT上主要表現(xiàn)為：平掃等密度影，增強(qiáng)后實(shí)性成分及囊壁可不均勻強(qiáng)化[13](圖2)。本研究中MRI對(duì)于SPT的診斷準(zhǔn)確率明顯高于CT，與Ventrigila等[14]文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論相同。

圖1 胰尾部SPT MRI影像圖像A.T2W1相，胰尾部囊實(shí)性占位，包膜完整，囊實(shí)性成分間可見明顯分隔，實(shí)性成分間散在囊性成分；B.腫瘤包膜及實(shí)性成分強(qiáng)化；C.門靜脈期，腫瘤包膜進(jìn)一步強(qiáng)化，腫瘤內(nèi)散在強(qiáng)化

圖2 胰尾部SPT CT影像圖像A.平掃，胰尾部等密度占位，腫瘤包膜完整，腫瘤內(nèi)可見稍高密度分隔；B.動(dòng)脈期，腫瘤包膜強(qiáng)化，腫瘤內(nèi)散在強(qiáng)化；C.靜脈期，腫瘤包膜進(jìn)一步強(qiáng)化，實(shí)性成分不均勻強(qiáng)化

18F-FDG PET/CT是鑒別胰腺腫瘤良、惡性及胰腺惡性腫瘤分期的重要檢查手段，SPT通常表現(xiàn)為18F-FDG的高吸收率，這與SPT腫瘤細(xì)胞密度高且富含線粒體有關(guān)[15]；其次SPT實(shí)性成分比例越高、腫瘤直徑越大、Ki67越高，18F-FDG PET/CT 的SUVmax(最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值)越高[16，17]。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS-FNA)是術(shù)前確診SPT的唯一檢查手段，由于組織分辨能力強(qiáng)、可穿刺腫瘤組織進(jìn)行組織病理活檢， EUS-FNA對(duì)于診斷胰腺腫瘤具有明顯優(yōu)勢(shì)，其診斷敏感度為89%，特異性為96%，SPT的準(zhǔn)確率約75%～100%[18]。

組織病理學(xué)檢查是確診SPT的金標(biāo)準(zhǔn)，SPT的鏡下特點(diǎn)主要表現(xiàn)為由實(shí)性區(qū)、假乳頭區(qū)及囊性區(qū)構(gòu)成的占位，實(shí)性區(qū)細(xì)胞較密集，大小一致，核呈圓形或卵圓形；假乳頭區(qū)腫瘤細(xì)胞圍繞血管排列，形態(tài)與實(shí)性區(qū)細(xì)胞無(wú)明顯差別；囊性區(qū)內(nèi)見散在的出血壞死灶、泡沫細(xì)胞聚集和膽固醇沉積等[19]。免疫組化是SPT鑒別診斷的關(guān)鍵，β-catenin、CD10、Vimentin幾乎在所有SPT病例中均呈陽(yáng)性表達(dá)，CgA為陰性表達(dá)；其次還可表達(dá)α1-抗糜蛋白酶、α1抗胰蛋白酶、NSE等，由于PR受體幾乎在所有女性患者中呈陽(yáng)性表達(dá)，提示SPT可能為激素依賴性腫瘤。在Foo等[20]的報(bào)道中，EUS-FNA標(biāo)本中對(duì)SOX-11和TEF3進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)SOX-11和TEF3對(duì)SPT的診斷具有明顯優(yōu)勢(shì)，其中SOX-11具有較強(qiáng)的診斷敏感度和特異性，TFE3雖然具有很高的特異性，但只顯示中等敏感度，在其研究的13例病例中，SOX-11在全部SPT患者中均為陽(yáng)性表達(dá)，其中10例患者為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而對(duì)照組均為陰性表達(dá)；TEF3在13例SPT患者中有9例為陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)照組均為陰性表達(dá)。

手術(shù)切除是SPT的主要治療手段，手術(shù)方式根據(jù)腫瘤直徑、位置及是否伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可行保留脾臟或聯(lián)合脾臟切除胰的胰體尾切除術(shù)、胰中段切除術(shù)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)或腫瘤局部剜除術(shù)[21]。不少研究者認(rèn)為在保證完整切出腫瘤的情況下，因盡量減少大范圍的組織切除及淋巴結(jié)清掃，最大限度保留組織器官的結(jié)構(gòu)及功能完整性，有助于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率，并提高患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[22]。本研究中5例患者行腫瘤局部切除術(shù)，術(shù)后患者均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。由于SPT極少出現(xiàn)胰周浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Yang等[23]及Butte等[24]研究認(rèn)為淋巴結(jié)清掃及手術(shù)切緣陰性與SPT的預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系，而也有研究認(rèn)為手術(shù)切緣陰性是影響SPT患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。在本研究中，5例患者行淋巴結(jié)清掃，均未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但1例患者因未達(dá)到R0根治，術(shù)后3個(gè)月即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，因此筆者認(rèn)為如術(shù)前影像學(xué)檢查排外腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，適當(dāng)?shù)膮^(qū)域淋巴結(jié)清掃或不行淋巴結(jié)清掃對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)影響，但完整切除腫瘤，保證手術(shù)切緣陰性是避免患者早期復(fù)發(fā)的必要條件。

SPT屬于低度惡性腫瘤，即使伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后患者仍可獲得較好預(yù)后，據(jù)統(tǒng)計(jì)SPT術(shù)后5年生存率為95%～98%。有關(guān)SPT術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素目前并未明確，現(xiàn)有研究認(rèn)為腫瘤直徑≥5.0cm、脈管侵犯、胰周脂肪浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Ki67≥4%往往提示腫瘤惡性程度高、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。因收集例數(shù)有限，本研究有一定局限性，由于SPT的低發(fā)生率和低度惡性行為，復(fù)發(fā)僅在少數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)，可能影響研究結(jié)果，開展多中心合作對(duì)于確定目前結(jié)論并明確復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素是必要的。

綜上所述，SPT是發(fā)生率極低的胰腺低度惡性腫瘤，經(jīng)手術(shù)治療后患者多可獲得良好的預(yù)后；由于SPT特殊的生物學(xué)特性，在保證R0切除的情況下，應(yīng)盡可能保留正常的胰腺及其他器官組織。由于SPT具有一定的術(shù)后復(fù)發(fā)概率，對(duì)于具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)建議長(zhǎng)期密切隨訪。