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    諾氟沙星和水楊酸藥物-藥物鹽的制備與表征

    2019-12-02 07:20:26吳登慶蘇佳雯鐘央發(fā)蔣成君
    浙江化工 2019年11期
    關(guān)鍵詞:正丙醇諾氟沙星化學(xué)試劑

    黃 棟,吳登慶,蘇佳雯,鐘央發(fā),蔣成君

    (浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310023)

    諾氟沙星(NFX)是有效的氟喹諾酮類抗菌化合物,廣泛用于治療由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的各種細(xì)菌感染[1]。由于諾氟沙星的羧基與哌嗪環(huán)的N-H 形成兩性離子物質(zhì),其水溶性強(qiáng)烈依賴于pH。因此,NFX 在中性pH 下溶解度低,滲透性差,限制了化合物的生物利用度,屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)Ⅳ(BCS class IV)類藥物[2]。這些缺點(diǎn)導(dǎo)致常規(guī)劑型配方存在重大挑戰(zhàn),特別是皮膚用藥。改善藥物水溶性的常用方法之一是使用合適的抗衡離子形成鹽。鹽的形成將NFX 分子的晶體形態(tài)從兩性離子變?yōu)殛栯x子,有效地降低了晶格能并改善了水溶性[3]。Basavoju 等[4]發(fā)現(xiàn)NFX 與琥珀酸、丙二酸和馬來酸成鹽后能提高溶解度;Reddy 等[5]研究表明氟喹諾酮類抗生素NFX和環(huán)丙沙星(CIP)與羧酸如檸檬酸、苯甲酸等成鹽后在純水和磷酸緩沖液中能更快溶解;Paluch等[6]發(fā)現(xiàn)不同化學(xué)計(jì)量的琥珀酸與CIP 形成的無定形鹽結(jié)晶具有不同的藥學(xué)相關(guān)性質(zhì);Surov 等[7-8]研究表明CIP 與馬來酸、富馬酸形成的鹽在pH為6.8 時(shí)的溶解度和溶解速率與純CIP 相比均有改善,由此可知,通過有機(jī)酸成鹽的方式增加溶解度是一種常用的方法。水楊酸類藥物具有廣泛的抗炎作用[9],此外還有去除老化角質(zhì)堆積,改善皮膚紋理,能滲透毛囊,有效地干燥面皰化膿部位的功效[10],作為藥物-藥物的成分之一,逐漸受到廣泛關(guān)注[11]。因此,本文制備了水楊酸與諾氟沙星在甲醇、乙醇、正丙醇和乙腈四種溶劑中形成的鹽,并對其進(jìn)行表征分析。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    試劑:諾氟沙星(原料藥,浙江新東港藥業(yè)股份有限公司贈送),水楊酸(分析純,上?;瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)五聯(lián)化工廠),甲醇(分析純,上海凌峰化學(xué)試劑有限公司),乙醇(分析純,上海凌峰化學(xué)試劑有限公司),正丙醇(分析純,上海凌峰化學(xué)試劑有限公司),乙腈(分析純,上海凌峰化學(xué)試劑有限公司)。

    儀器:傅里葉紅外光譜儀VERTEX 70(布魯克科技有限公司),X 射線衍射儀Ultima Ⅳ系列(日本島津公司),掃描電子顯微鏡SU1510(日本日立高新技術(shù)公司)。

    1.2 諾氟沙星鹽的制備

    準(zhǔn)確稱取287 mg(0.9 mmol)諾氟沙星和125 mg(0.9 mmol)水楊酸,摩爾比為1 ∶1,置于研缽中,滴加數(shù)滴乙腈并研磨約10 min,后轉(zhuǎn)移到100 mL小燒杯中,加入50 mL 乙腈,在恒溫磁力攪拌器中攪拌并緩慢加熱升溫,直至固體粉末基本溶解。趁熱濾去不溶物,并在小燒杯上蓋一濾紙片,以防雜質(zhì)落入。在常溫下靜置2~3 d,使溶劑緩慢揮發(fā)并析出結(jié)晶,過濾后置于60 ℃烘箱內(nèi)減壓干燥,得到黃白色針狀晶體。

    1.3 X 射線衍射分析(PXRD)

    采用Ultima Ⅳ系列X 射線衍射儀,射線源為Cu/Kα(λ=0.154 nm),掃描范圍為5~50°(2θ),掃描步長為0.05°,掃描速度為6°/min,電源設(shè)置為40 kV、40 mA。通過該X 射線衍射可初步判斷樣品是否可能為鹽,若產(chǎn)生了新的衍射峰則可能形成了鹽。

    1.4 傅里葉紅外光譜分析(FTIR)

    分別取諾氟沙星、水楊酸及諾氟沙星-水楊酸粉末與溴化鉀混合在瑪瑙研缽中研磨均勻,并壓成片狀進(jìn)行測定,掃描范圍為4000~400 cm-1,分辨率為4 cm-1。

    1.5 掃描電子顯微鏡分析(SEM)

    取微量樣品粘附在導(dǎo)電膠帶上,噴金后于5.0 kV 電壓下獲得不同放大倍數(shù)的掃描電子顯微鏡照片。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 諾氟沙星鹽的制備

    鹽和共晶的差異在于質(zhì)子傳遞的程度,API 與客體分子的ΔpKa[pKa(base)-pKa(acid)]>3 時(shí)形成的是鹽。諾氟沙星的pKa(base)=8.38[12],水楊酸為pKa(acid)=2.97[13],因此兩者以1 ∶1 鹽的形式存在。

    諾氟沙星與水楊酸以1 ∶1 摩爾比混合,通過加液研磨、冷卻熱飽和溶液相結(jié)合的方法篩選鹽。其中,在甲醇、乙醇和正丙醇作溶劑的體系中,溶液冷卻后可觀察到立刻有不同程度的白色絮狀物析出,而在乙腈作溶劑的體系中則無該現(xiàn)象。最終形成的產(chǎn)物均為黃白色針狀結(jié)晶,與諾氟沙星粉末有明顯的不同,如圖1 所示。

    圖1 固體外觀的變化Fig.1 Change of solid appearance

    2.2 X 射線粉末衍射分析

    諾氟沙星、水楊酸及不同溶劑中形成的諾氟沙星-水楊酸鹽的X 射線衍射分析結(jié)果如圖2 所示。

    圖2 諾氟沙星、水楊酸及兩者在四種溶劑中形成鹽的PXRD 圖譜Fig.2 PXRD patterns of norfloxacin,salicylic acid and their co-crystals in four solvents

    表1 諾氟沙星、水楊酸及兩者形成鹽的2θ 與峰值強(qiáng)度Table 1 2θ and peak intensities of norfloxacin,salicylic acid and their eutectic

    由圖2 和表1 可知:以乙醇、正丙醇、乙腈為溶劑形成的諾氟沙星-水楊酸鹽在9.36°~9.38°、14.28°~14.32°及19.84°~19.92°出現(xiàn)了較明顯的新特征峰,以甲醇為溶劑的新特征峰則在9.02°及10.10°,而原歸屬于諾氟沙星的7.90°、11.28°、13.24° 、20.76° 及25.02°和水楊酸的10.92° 、17.18°、25.18°、28.04°、28.68°及30.64°的特征峰均消失。從圖譜中也能直觀看出諾氟沙星-水楊酸的粉末特征峰并非由兩種組成物的衍射峰簡單疊加而成,而是具有顯著的新特征峰,這也符合其形成鹽的特征。

    2.3 傅里葉紅外光譜分析(FTIR)

    如圖3 所示為諾氟沙星-水楊酸鹽的FTIR譜圖3。

    圖3 諾氟沙星、水楊酸及兩者在四種溶劑中形成鹽的FTIR 圖譜Fig.3 FTIR patterns of norfloxacin,salicylic acid and their co-crystals in four solvents

    由圖3 可知,歸屬于諾氟沙星哌啶環(huán)N-H 的伸縮振動3425 cm-1吸收峰發(fā)生了明顯的紅移,說明有可能哌啶環(huán)與水楊酸的羧基形成了鹽,如圖4 所示。

    圖4 諾氟沙星與水楊酸形成鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.4 Chemical structure of norfloxacin forming saltwith salicylic acid

    2.4 掃描電子顯微鏡分析(SEM)

    將四種溶劑中形成的諾氟沙星-水楊酸鹽進(jìn)行SEM 分析,結(jié)果如圖5 所示。

    從掃描電鏡中可以發(fā)現(xiàn),在甲醇、乙醇和正丙醇中形成的鹽均為有一定層次紋理的柱狀,亦有從柱狀晶體上破碎脫落下的片狀晶體,而在乙腈中形成的鹽,其形態(tài)特性大體為塊狀。由此可以推測,在兩類溶劑中形成的鹽盡管組成接近,但是形態(tài)上可能存在較大差異。

    3 結(jié)語

    通過樣品的XRD 表征分析,諾氟沙星與水楊酸以等摩爾1 ∶1 制得的晶體在圖譜上顯示:以乙醇、正丙醇、乙腈為溶劑形成的諾氟沙星-水楊酸鹽在9.36°~9.38°、14.28°~14.32°及19.84°~19.92°出現(xiàn)了較明顯的新特征峰,以甲醇為溶劑的新特征峰則在9.02°及10.10°。原歸屬于諾氟沙星的7.90°、11.28°、13.24°、20.76°及25.02°和水楊酸的10.92°、17.18°、25.18°、28.04°、28.68°及30.64°特征峰均消失了。從圖譜中也能直觀看出諾氟沙星-水楊酸的粉末特征峰并非由兩種組成物的衍射峰簡單疊加而成,而是具有顯著的新特征峰,這也符合其形成鹽的特征。采用傅里葉紅外光譜分析諾氟沙星-水楊酸鹽,出現(xiàn)了N-H 特征峰紅移;用掃描電子顯微鏡分析四種溶劑中形成的諾氟沙星-水楊酸鹽形態(tài),觀察到以醇類為溶劑的鹽表面形態(tài)接近,而以乙腈為溶劑的鹽則有較大的區(qū)別,這進(jìn)一步確定了諾氟沙星-水楊酸藥物-藥物鹽的生成。Gopi 等[14]最近制備了兩種抗菌藥諾氟沙星和磺胺噻唑的鹽,在不同pH 緩沖溶液中的溶解度、溶出度均有提高,相對于原藥,其細(xì)菌、真菌抑制率均有所提高。諾氟沙星-水楊酸鹽的藥學(xué)性質(zhì)有待于進(jìn)一步研究。

    圖5 不同溶劑中形成諾氟沙星-水楊酸鹽的SEM 圖Fig.5 SEM image of the formation of norfloxacin-salicylic acid co-crystals in different solvents

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