血清α-L-巖藻糖苷酶水平與新疆和田地區(qū)住院2 型糖尿病患者脂代謝的關(guān)系

楊菊紅 阿皮也提·牙生那洪 熱依漢古麗·艾比布拉 阿布來(lái)提·艾白都拉石珍珍 張立弋 帕提古麗·買買提明 依巴代提·麥提圖爾蓀 阿不力米提·艾力 熱則耶·艾科拜爾 阿布都米吉提·阿布都熱西提

1天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院腎內(nèi)科，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(天津醫(yī)科大學(xué)) ，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院＆ 天津市內(nèi)分泌研究所 300134;2新疆和田地區(qū)人民醫(yī)院西院區(qū)內(nèi)一科 848000

新疆是一個(gè)多民族地區(qū)，各民族有著自己獨(dú)特的遺傳背景、生活方式和飲食習(xí)慣。和田地區(qū)屬邊遠(yuǎn)貧困、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，97%以上的人口為維吾爾族人。雖然有研究發(fā)現(xiàn)，和田地區(qū)和新疆其他地區(qū)的糖尿病患病率低于全國(guó)的平均水平［1］，但當(dāng)?shù)鼐S吾爾族居民喜歡肉食、奶制品、主食面粉和玉米制成的烤馕，蔬菜類攝入較少、活動(dòng)相對(duì)少，這些因素加重了糖尿病患者血糖、血脂的控制難度［2］。α-L-巖藻糖苷酶( AFU) 是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛分布于人體內(nèi)各種組織、細(xì)胞及體液中，基本功能是催化含巖藻糖基的糖脂、糖蛋白及糖苷的水解代謝。本研究分析了新疆和田地區(qū)2 型糖尿病患者的脂代謝特點(diǎn)及其與AFU 的關(guān)系，為臨床藥物及飲食干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 選取2018 年1－12 月在新疆和田地區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)一科住院的2 型糖尿病患者。共納入患者1 000例，其中男性456 例，女性544 例，平均年齡(54.9 ±11.3) 歲。維吾爾族患者939 例，其中男性421 例，女性518 例，平均年齡( 54.8 ±11.2)歲;漢族患者61 例，其中男性35 例，女性26 例，平均年齡(56.3 ±12.9) 歲。2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1999 年WHO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):1 型糖尿病; 嚴(yán)重肝功能受損: 谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 或谷草轉(zhuǎn)氨酶( AST) 超過(guò)正常上限3倍或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶( γ-GGT) 超過(guò)正常上限5 倍;嚴(yán)重腎功能受損: 慢性腎?、羝诩阿跗冢勰I臟病膳

食改良試驗(yàn)方程，即腎臟病飲食改良公式( MDRD)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率小于30 ml/min］;惡性腫瘤;入院前使用調(diào)脂藥物包括他汀類、貝特類藥物。

1．2 研究方法 回顧性分析患者入院后的一般情況及血生化指標(biāo)，包括年齡、性別、糖尿病病程、靜脈空腹血糖、HbA1c、血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇( HDL-C) 、低密度脂蛋白-膽固醇( LDL-C) 、血尿素氮、肌酐、尿酸、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、血清總蛋白、白蛋白、ALT、AST、γ-GGT、

AFU。HbA1c采用液相色譜法檢測(cè)( 伯樂(lè)VARIANTⅡ全自動(dòng)分析儀) ，血生化指標(biāo)采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

根據(jù)2017 年《中國(guó)2 型糖尿病患者防治指南》標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)患者的血糖、血脂達(dá)標(biāo)情況，其中HbA1c ＜7%，總膽固醇＜4.5 mmol/L，HDL-C( 男性) ＞1．0 mmol/L，HDL-C( 女性) ＞1.3 mmol/L，甘油三酯＜1．7 mmol/L，LDL-C ＜2.6 mmol/L 視 為 達(dá)標(biāo)［3］。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS25 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者以±s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn);非正態(tài)分布者以M( P25，P75) 表示，采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。Spearman法分析各參數(shù)間相關(guān)性，多元logistic回歸法分析AFU 的獨(dú)立相關(guān)因素。P ＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2．1 研究人群的一般資料 本組人群糖尿病病程較短，平均(6.0 ±4.8) 年，血糖水平偏高，平均空腹血糖( 11.0 ± 4.2) mmol/L，平 均HbA1c( 9.4 ±2.3) %。維吾爾族患者中女性多于男性，而漢族患者中男性多于女性。此外，維吾爾族患者的血清白蛋白、肌酐、尿酸水平均低于漢族患者，而空腹血糖水平高于漢族患者( P 均＜0．01) 。兩組間HbA1c水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2．2 患者糖、脂代謝達(dá)標(biāo)率 維吾爾族患者的LDL-C水平高于漢族患者，而總膽固醇、甘油三酯、HDL-C在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。維吾爾族患者的載脂蛋白B 水平低于漢族患者，載脂蛋白A1 在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維吾爾族患者載脂蛋白A1/B的比值高于漢族患者。漢族患者AFU 水平高于維吾爾患者( 表2) 。本組人群平均HbA1c9.4%，僅15.8%的患者達(dá)標(biāo)，兩個(gè)民族間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血脂的達(dá)標(biāo)率稍高，總體LDL-C 的達(dá)標(biāo)率為53.5%，漢族的達(dá)標(biāo)率有超過(guò)維吾爾族的趨勢(shì)( P=0．051) ;總體總膽固醇、甘油三酯、HDL-C的達(dá)標(biāo)率均在30%左右，兩個(gè)民族間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 表3) 。

2．3 AFU 與患者一般資料及糖、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性 如表4，AFU 與民族、肝功能、血脂及載脂蛋白均相關(guān)。將AFU 按照三分位分為高、中、低3 個(gè)水平，并以AFU 為因變量，以民族、ALT、AST、總蛋白、白蛋白、γ-GGT、HDL-C、載脂蛋白A1、空腹靜脈血糖作為自變量，進(jìn)行多元logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，民族、總蛋白、載脂蛋白A1、空腹靜脈血糖及HDL-C是AFU 的獨(dú)立影響因子。其中血清總蛋白、空腹靜脈血糖、載脂蛋白A1 與AFU 呈正相關(guān)，HDL-C與AFU 呈負(fù)相關(guān)。維吾爾族患者AFU 水平低于漢族患者，且該作用獨(dú)立于其他影響因素。

3 討論

和田地區(qū)人民醫(yī)院是和田地區(qū)最大的綜合性醫(yī)院，服務(wù)對(duì)象覆蓋和田大部分地區(qū)，能夠比較客觀、真實(shí)地反映和田地區(qū)住院糖尿病患者的控制現(xiàn)狀。本研究顯示，本組人群僅15.8%的患者HbA1c達(dá)標(biāo)，血脂的達(dá)標(biāo)率均在30%左右，提示和田地區(qū)糖尿病患者的血糖、血脂控制差。維吾爾族與漢族患者相比，空腹靜脈血糖水平更高，HbA1c有升高趨勢(shì)，同時(shí)兩組的血脂差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另一方面，維吾爾族患者與漢族患者相比，血清白蛋白、血肌酐、血尿酸水平均明顯降低，提示維吾爾族患者的血糖偏高并非進(jìn)食大量肉食所致，可能存在進(jìn)食大量碳水化合物的情況。另一方面，研究顯示，維吾爾族患者相對(duì)于漢族患者胰島素抵抗更重［4］。這也可能是患者血糖水平偏高的原因。和田地理位置偏遠(yuǎn)，自然條件惡劣，人口以維吾爾族為主，糖尿病知識(shí)欠缺;同時(shí)當(dāng)?shù)鼐用褚詳z入羊肉、蛋類、主食為主，蔬菜類攝入較少、活動(dòng)相對(duì)少，這些因素加重了糖尿病患者血糖、血脂的控制難度。因此，需要針對(duì)維吾爾族患者的飲食特點(diǎn)，加強(qiáng)飲食指導(dǎo)才能更好地控制當(dāng)?shù)氐奶悄虿　?/p>

表1 和田地區(qū)2 型糖尿病患者的一般資料(±s)

表1 和田地區(qū)2 型糖尿病患者的一般資料(±s)

注:AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶;ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶;γ-GGT:γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶;FPG:空腹血糖

指標(biāo) 總?cè)巳? n=1 000) 維吾爾族( n=939) 漢族( n=61) t/Z 值 P值病程( 年)6．0 ±4．8 6．0 ±4．8 6．1 ±5．3 －0．238 0．812年齡( 歲) 54．9 ±11．3 54．8 ±11．2 56．3 ±12．9 －1．006 0．314性別( 男/女) 456/544 421/518 35/26 3．632 0．057總蛋白( g/L) 69．0 ±6．8 69．0 ±6．8 68．8 ±7．4 0．170 0．865白蛋白( g/L) 39．8 ±4．1 39．7 ±4．1 41．9 ±3．9 －4．188 0．000 AST( U/L) 18．9 ±9．2 19．0 ±9．3 18．4 ±6．8 0．486 0．627 ALT( U/L) 28．2 ±16．6 28．4 ±16．6 25．5 ±16．8 1．290 0．197 γ-GGT( U/L) 40．1 ±26．7 40．2 ±26．9 38．0 ±23．1 0．641 0．522尿素( mmol/L) 5．1 ±1．6 5．1 ±1．6 5．0 ±1．5 0．285 0．776肌酐( μmol/L) 56．4 ±20．3 55．8 ±20．1 65．6 ±21．5 －3．659 0．000尿酸( μmol/L) 272．9 ±87．3 269．0 ±84．2 333．6 ±109．0 －5．695 0．000 HbA1c( %) 9．4 ±2．3 9．5 ±2．3 9．3 ±2．4 0．535 0．593 FPG( mmol/L)11．0 ±4．2 11．2 ±4．2 9．2 ±3．7 3．614 0．000

表2 和田地區(qū)2 型糖尿病患者的脂代謝相關(guān)指標(biāo)(±s)

表2 和田地區(qū)2 型糖尿病患者的脂代謝相關(guān)指標(biāo)(±s)

注:TC:總膽固醇;TG:甘油三酯;HDL-C:高密度脂蛋白-膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白-膽固醇;AFU:α-L-巖藻糖苷酶

指標(biāo) 總?cè)巳? n=1 000) 維吾爾( n=939) 漢族( n=61) t/Z 值 P值TC( mmol/L)4．9 ±1．2 4．9 ±1．2 4．8 ±1．0 0．688 0．492 TG( mmol/L) 2．6 ±1．9 2．6 ±1．8 2．9 ±2．8 －1．357 0．175 HDL-C( mmol/L) 1．1 ±0．3 1．1 ±0．3 1．1 ±0．3 －1．164 0．245 LDL-C( mmol/L) 2．6 ±0．8 2．6 ±0．8 2．4 ±0．8 2．145 0．032載脂蛋白A1( g/L) 1．2 ±0．2 1．2 ±0．2 1．3 ±0．2 －1．296 0．195載脂蛋白B( g/L) 1．1 ±0．3 1．1 ±0．3 1．0 ±0．3 2．422 0．016載脂蛋白比值 1．2 ±0．8 1．2 ±0．6 1．5 ±1．8 －3．566 0．000 AFU( U/L)21．5 ±9．0 21．3 ±9．1 24．5 ±6．5 －2．682 0．007

表3 和田地區(qū)2 型糖尿病患者的糖、脂代謝達(dá)標(biāo)率［n( %) ］

表4 AFU 與糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

表5 和田地區(qū)2 型糖尿病患者AFU 的獨(dú)立影響因素

AFU 是一種溶酶體酸性水解酶，其功能是催化含巖藻糖基的低聚糖、糖蛋白及糖苷的分解代謝。AFU 對(duì)原發(fā)性肝癌具有較高的診斷價(jià)值，此外，在肝硬化、肝炎時(shí)也呈不同程度的升高［5-6］。近期研究發(fā)現(xiàn)，AFU 與糖尿病密切相關(guān)。對(duì)48 例2 型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，糖、脂代謝控制差且出現(xiàn)并發(fā)癥的患者血清AFU 水平升高［7］。我國(guó)的研究人員也發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并微血管并發(fā)癥尤其是糖尿病腎病患者，其血清AFU 水平明顯高于無(wú)微血管病變的糖尿病患者［8-9］。對(duì)1 型糖尿病患者的研究還提示，尿液AFU 水平也高于健康對(duì)照者，由于AFU 的相對(duì)分子質(zhì)量超過(guò)270 000，在糖尿病早期不會(huì)從腎小球?yàn)V過(guò)，因此考慮尿液AFU 水平升高與腎小管上皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致AFU 從溶酶體釋放增多有關(guān)［10］。與此同時(shí)，對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠研究也證實(shí)，糖尿病組唾液腺AFU 水平明顯升高，且隨著疾病的進(jìn)展進(jìn)一步增加［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，AFU 與空腹靜脈血糖呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，提示AFU與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系不僅由高血糖介導(dǎo)，可能與脂代謝紊亂也有關(guān)。另一方面，已有大量研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者尿液中反映溶酶體破壞的酶類如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶釋放增加，而且該酶早在微量白蛋白尿出現(xiàn)之前就已經(jīng)升高，表明腎小管功能受損［12］。因此，血液AFU 水平升高是否與糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致溶酶體酶釋放增加有關(guān)值得進(jìn)一步研究。

另一方面，一項(xiàng)對(duì)16 734名體檢者的研究結(jié)果表明，非酒精性脂肪性肝病患者AFU 水平明顯高于對(duì)照者，同時(shí)AFU 不僅是非酒精性脂肪性肝病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與腹型肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL-C水平、血壓及血糖均呈正相關(guān)［13］。本研究結(jié)果顯示，AFU 與載脂蛋白A1 呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。然而，目前并不清楚這種聯(lián)系背后的潛在機(jī)制。最有說(shuō)服力的解釋之一是血清中的AFU 來(lái)自溶酶體滲漏。糖尿病患者及非酒精性脂肪性肝病患者往往存在高甘油三酯血癥和低HDL-C。高脂血癥導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化不僅改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能，而且改變細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的膜，如線粒體和溶酶體［14-15］。溶酶體膜氧化后會(huì)引起膜通透性的改變，并可能導(dǎo)致溶酶體AFU 的泄漏［16］。另一個(gè)解釋是慢性炎性反應(yīng)。AFU 可以通過(guò)減少巖藻糖基化黏附分子之間的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，而巖藻糖基化黏附分子可促進(jìn)白細(xì)胞外滲［17-18］。因此，AFU 也可能是糖尿病及脂肪肝患者慢性炎性反應(yīng)的中介。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，血清AFU 水平受海拔、氣候的影響，海拔越高AFU 水平越低，氣候寒冷可引起肝組織內(nèi)酶活性的變化，導(dǎo)致肝臟的損害因子增加，因此，引起AFU 從組織內(nèi)釋放出來(lái)，使血液中AFU 含量增加。研究發(fā)現(xiàn)，維吾爾族患者AFU 水平明顯低于漢族患者，且該差異獨(dú)立于肝功能和糖、脂代謝的異常，提示AFU 水平還受遺傳等其他因素的影響。但本研究是回顧性分析研究，AFU 與各影響因素的關(guān)系是因是果并不清楚，期待前瞻性研究加以證實(shí)。

總之，和田地區(qū)糖尿病患者的血糖、血脂控制未達(dá)標(biāo)。AFU 與2 型糖尿病患者的肝功能及糖、脂代謝均密切相關(guān)，是HDL-C降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能成為改善糖尿病患者脂代謝的有效靶點(diǎn)。