加味萆菟湯聯(lián)合非那雄胺治療良性前列腺增生的療效觀察

徐新宇 ，劉俊楠 ，楊 慧 ，戴 寧

（1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽合肥 230038； 2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230038）

良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）在中老年男性群體中的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢［1-2］，在全球范圍內60歲或以上男性BPH的發(fā)病率超過50%［3］。BPH主要表現(xiàn)是排尿困難、尿頻尿急、前列腺增大以及膀胱和前列腺內α-腎上腺素能受體調節(jié)的平滑肌張力變化導致膀胱出口梗阻而出現(xiàn)癥狀［4］，重者可出現(xiàn)尿路感染、腎衰，并可繼發(fā)或加重痔病、心腦血管疾病等。良性前列腺增生癥的治療包括手術治療與藥物治療，但手術治療痛苦大、風險高，且有部分患者雖然解決了形態(tài)學上的梗阻，但癥狀依然存在。故目前藥物治療是一線治療方法，非那雄胺片屬5α-還原酶抑制劑，是西醫(yī)治療BPH的首選藥物，可改善患者的下尿路癥狀，但是單用非那雄胺片有時療效欠佳。傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法作為治療BPH的一種手段，尤其在改善患者的癥狀和生活質量等方面，顯示出了諸多優(yōu)勢。為研究更為有效且安全的非手術治療手段，減少患者的痛苦，安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院男科開展以加味萆菟湯聯(lián)合非那雄胺治療良性前列腺增生癥臨床效果的研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 將 2016年 10月-2017年 12月安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院男科門診的100例良性前列腺增生患者，使用隨機數(shù)字表法，根據(jù)患者就診順序將病例依次分為對照組和治療組，每組50例。在治療期間兩組各脫落6例最終治療組44例，對照組44例。對照組的年齡范圍為45～87 歲，平均（65.12±6.86）歲；病程 9 個月～9 年，中位病程為2年；其中包含前列腺Ⅰ度增生15例，Ⅱ度增生19例，Ⅲ度增生10例；13例輕度，20例中度，11例重度。治療組的年齡范圍為45～86歲，平均（65.21±6.83）歲，病程 9 個月～10 年，中位病程為2年；包括前列腺Ⅰ度增生14例，Ⅱ度增生18例，Ⅲ度增生12例；12例輕度，19例中度，13例重度。經(jīng)比較，兩組患者的基礎資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），存在可比性。

1.1.2 診斷標準 參照國際泌尿外科學會（SIU）推出的國際前列腺癥狀評分表（International Prostate Symptoms Score，IPSS）體系，力圖將癥狀學量化以便于比較和協(xié)助診斷，也可作為治療后評價標準。目前IPSS是國際公認的判斷BPH患者癥狀嚴重程度的最佳手段。臨床表現(xiàn)為反復持續(xù)發(fā)作的前列腺不適并伴有排尿異常，同時未證實感染或其他明顯的病理情況，癥狀持續(xù)3個月以上。主要臨床表現(xiàn)為下尿路癥狀:夜尿增加、尿急、尿頻、排尿躊躇、排尿間斷、費力費時等。

1.1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準者；②年齡≥45歲；③IPSS≥13分；④排尿量≥150 mL時，殘余尿量為50～150 mL；⑤肛門指診感覺到前列腺擴大，表層光滑，觸摸時有彈性，質地較韌，但邊緣仍較清晰，中央溝消失或者變淺；⑥患者4 w內未使用治療前列腺增生的藥物以及對膀胱尿道功能產(chǎn)生影響的藥物；⑦自愿參與并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 ①年齡＜45歲；②有過盆腔手術史的患者；③曾患有重度原發(fā)性疾?。ㄈ缭煅到y(tǒng)、肝臟、心腦血管等疾?。┑幕颊?；④經(jīng)診斷因尿路感染或淋病等疾病引起尿頻的患者；⑤尿常規(guī)檢查提示隱血陽性的患者；⑥已經(jīng)確診為尿道狹窄或存在重度神經(jīng)官能癥的患者；⑦由于急慢性腎功能衰竭、前列腺癌或者尿路結石引起無尿或少尿的患者。

1.1.5 脫落標準 發(fā)生嚴重不良反應者；癥狀加重而改用其他方法治療者；在研究期間因為不良反應之外的原因而未按照規(guī)定用藥，無法判斷療效者；研究中途失訪者。

1.2 方 法

所有患者均需停用其他所有可能影響前列腺增生的治療2 w以后方可入組，且兩組病例治療結束后均停用其他對良性前列腺增生有影響的藥物。

1.2.1 治療方法 對照組服用非那雄胺（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20150143，批準文號h20110485，規(guī)格5 mg×10片）。每天1次，晚上睡前5 mg，治療時間為12 w。

治療組采用加味萆菟湯聯(lián)合非那雄胺治療，其中非那雄胺的用法用量同對照組。加味萆菟湯的選方用藥如下:萆薢10 g，菟絲子10 g，車前子10 g，馬鞭草 20 g，五味子 10 g，烏藥 10 g，益智仁10 g，石菖蒲 3 g，生牡蠣 20 g，皂角刺 10 g，路路通10 g，王不留行20 g，澤瀉5 g。為服用方便且藥效相對恒定，特讓患者選用免煎單味顆粒劑（廣東一方制藥有限公司，生產(chǎn)批號:7085941），1 d 1劑，共使用12 w。

對于不同證型的患者，對其辨證加減如下:腎陰虛者加麥冬15 g，黨參30 g，熟地20 g，知母15 g；氣虛者加黃芪30 g，白術20 g；腎陽虛者加巴戟天15 g，淫羊藿20 g，補骨脂20 g；瘀血重者加桃仁15 g，紅花 15 g，地龍 10 g，當歸 10 g。

1.2.2 觀察指標 本研究的主要觀察指標有4個:①國際前列腺癥狀評分（IPSS）:該評分指數(shù)根據(jù)回答有關排尿癥狀的7個問題來確定患者病情的輕重程度。每個問題答案有0～5分6個評分段，患者根據(jù)癥狀的嚴重程度選出6個評分中的1個分值，然后將7個問題所得分值相加，為此患者的總分值?？偟脑u分范圍是0～35分，并按以下標準分為輕、中、重 3 個類型:0～7 分為輕度癥狀，8～19分為中度癥狀，20～35分為重度癥狀。②生活質量評定（QOL）:由國際協(xié)調委員會推薦，使用1個問題作為生活質量的評估，然后做出回答，按1～6共7個等級進行打分，0為非常好、1為好、2為多數(shù)滿意、3為滿意和不滿意各半、4為多數(shù)不滿意、5為不愉快、6為很痛苦。③前列腺體積（V）:底部橫徑4 cm，縱徑3 cm，前后徑2 cm，BHP患者在有效治療后前列腺的體積會有所下降；④膀胱殘余尿量（RUV）:膀胱殘余尿量超過50 mL考慮尿潴留的可能，超過60 mL有臨床意義，超過150 mL可診斷為尿潴留，經(jīng)過有效治療之后，BHP患者膀胱殘余尿量可有所下降。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗方法；計量資料使用均數(shù)±標準差（±s）表示，同組治療前后IPSS+QOL總積分、V及RUV的對比采用重復測量資料的方差分析。若P＜0.05，則表明差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效標準

根據(jù)《中醫(yī)臨床病癥診斷療效標準》［5］擬定。臨床控制指標:主要臨床癥狀和體征消除，國際前列腺癥狀評分表（IPSS）+生活質量評定表（QOL）總積分下降超過90%，同時前列腺體積縮?。?0%或者殘余尿量小于10 mL；顯效指標:主要臨床癥狀和體征消除或有效緩解，IPSS+QOL總積分下降60%～89%，同時前列腺體積縮小10～19%或者殘余尿量降低50%～89%；有效指標:主要臨床癥狀和體征緩解，IPSS+QOL總積分下降30%～59%，同時前列腺體積有所縮小或者殘余尿量降低＞20%；無效指標:各項臨床指標與主要癥狀和體征未發(fā)生明顯改變，甚至加重。治療總有效率=（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

2.2 療效觀察

2.2.1 兩組患者臨床療效比較 結果見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 ［例（%）］

由表1可知，治療組其治療總有效率為90.91%，高于對照組 72.73%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.03，P＜0.05）。提示加味萆菟湯聯(lián)合非那雄胺治療BPH療效優(yōu)于單用非那雄胺片治療。

2.2.2 兩組患者治療前后 IPSS+QOL、V、RUV 比較 兩組治療后IPSS+QOL總積分、殘余尿量與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），前列腺體積較治療前無明顯變化（P＞0.05）；治療后治療組IPSS+QOL總積分、殘余尿量與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。兩組均未見明顯不良反應，表明加味萆菟湯聯(lián)合非那雄胺治療BPH，對患者IPSS+QOL總積分、殘余尿量改善程度優(yōu)于單用非那雄胺片。結果見表2。

表2 兩組患者治療前后IPSS+QOL、V、RUV比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后IPSS+QOL、V、RUV比較 （±s）

注:與治療前比較，1）P＜0.01；與對照組比較，2）P＜0.05

組別 時間 IPSS+QOL（分） V（mL） RUV（mL）對照組 治療前25.48±6.66 40.22±15.71 40.61±21.05治療后16.77±5.341） 38.45±16.51 30.74±16.371）治療組 治療前25.75±6.46 39.77±16.53 41.73±20.83治療后20.81±5.881）2） 38.79±16.92 35.95±19.401）2）

3 討論

BHP在臨床主要表現(xiàn)為尿急、尿頻、排尿困難，屬于較為常見的老年男性疾病。伴隨著年齡的增長，男性患該病的幾率也隨之升高。分析前列腺增生癥狀的病理原因，主要包括逼尿肌功能退化、動力及靜力因素。老年患者因膀胱逼尿肌與膀胱壁功能退化，收縮失衡，進而引發(fā)尿急、尿頻、尿失禁；而其動力因素即是前列腺平滑肌因刺激而收縮，造成膀胱出口梗阻；靜力因素則為前列腺體積增加，從而壓迫膀胱頸部，造成排尿障礙。

前列腺為雄激素依賴性器官，雖然老年人體內睪酮的分泌量降低，但是前列腺之中的睪酮量波動不大，且易轉化為雙氫睪酮，引起前列腺增生或肥大?，F(xiàn)階段對于良性前列腺增生的治療臨床應用較多的是非那雄胺等對抗雄激素的藥物，若患者經(jīng)保守治療無效則應實施手術治療［6］。研究表明，在治療BPH方面非那雄胺具有顯著效果，通過抑制外周睪酮轉化為二氫睪酮，降低血液和前列腺、皮膚等組織中的二氫睪酮水平，從而抑制前列腺增生，使患者的尿流率上升，癥狀評分下降。但臨床上單用非那雄胺片有時無法取得理想療效，且存在性功能障礙、乳腺異常、過敏等副反應，并且非那雄胺價格較昂貴，長時間使用會給家庭帶來較大經(jīng)濟負擔［7］。相比之下，中藥治療BPH在改善癥狀、提高生活質量、療效持久及安全經(jīng)濟等方面具有明顯優(yōu)勢［8］。

良性前列腺增生在中醫(yī)屬于“癃閉”和“淋證”的范疇，病因病機較為復雜，其核心病機為腎虛濕熱血瘀。中醫(yī)將良性前列腺增生分為腎氣不足型、氣滯血瘀型及熱毒郁結型［9］，認為引起前列腺增生癥的首要原因是腎虛，《素問·上古天真論》言“男子二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁”，即衰老的原因在于腎氣衰。同時，良性前列腺增生癥的產(chǎn)生與肝、脾、肺等臟腑有諸多聯(lián)系。男子七八肝氣衰，從而造成全身疏泄功能下降［10］，若患者情緒激動、惱怒，則會引發(fā)肝逆失泄，進而引起癃閉不通；其次，老年人可因肺的宣降及清肅功能逐漸下降，難以輸布津液，進而引起癃閉；再次，年老者多有脾虛氣陷，膀胱難以受到約束，導致水不能蓄，加之水液運化失常造成小便不利，隨之發(fā)生癃閉。由此可見，良性前列腺增生發(fā)病較為復雜，可由多臟腑協(xié)同致病?，F(xiàn)代研究認為衰老的主要原因是自由基的損傷［11］，而血管成分的降低是BPH的主要病理特點。隨著年齡的增加，血液高凝現(xiàn)象愈加明顯，老年患者瘀血內阻與腎虛氣化不利亦日益明顯。

萆菟湯由著名中醫(yī)男科專家徐福松教授創(chuàng)立，徐老根據(jù)程鐘齡《醫(yī)學心悟》萆薢分清飲、菟絲子丸之意加減而制成。一以補腎，一以導濁，合而用之，為消補兼施之妙方。方中菟絲子補陰、萆薢治濕為主藥，治濕而不傷陰，補陰而不膩濕。五味子斂精，烏藥及益智仁溫腎，則菟絲子益腎填精之功益勝；澤瀉滲濕，路路通利水，車前子導濕，則萆薢分清滲濁之力更宏；另有石菖蒲豁痰宣竅，王不留行、馬鞭草活血散瘀，牡蠣、皂角刺軟堅散結、消腫排膿。又澤瀉配菟絲子，意在固精兼滲濕；車前子配菟絲子，為王旭高之法，專導敗精之流注［12-13］。

戴寧教授師從徐老，遵循其虛實兼顧以治奇恒之腑病的用藥原則，并根據(jù)前列腺增生的病理特點，在原方基礎上加入麥冬、黨參、熟地、知母、黃芪、白術、巴戟天、淫羊藿、補骨脂、桃仁、紅花、地龍、當歸等而組成加味萆菟湯。現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀藥能明顯改變血液流變性，降低血漿黏度，加快血液循環(huán)，改善局部充血水腫，可能具有使腺體軟化和縮小的作用［14］；而桃仁及紅花針對BPH患者的解剖學病變，可起到化瘀散結、緩消癥塊的作用；馬鞭草有消炎止痛［15］、增強免疫活性［16］之功。諸藥合用，使陰虛得補，瘀血得散，濕濁得化，郁熱得清。全方組合縝密，配伍精當，正中病機，臨床驗之，洵有良效。

本研究中，治療組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明加味萆菟湯聯(lián)合非那雄胺對BPH患者的治療效果顯著，二者在治療BPH方面具有協(xié)同作用，值得推廣應用于臨床。但因本研究病例數(shù)較少以及缺少停藥后的前列腺增生癥狀觀察，仍需進一步深入研究。